Voclosporin

Anwendung

Voclosporin (Lupkynis) wird in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Lupus-Nephritis (einer Form von Lupus, die die Nieren betrifft) der Klassen III, IV oder V (einschließlich gemischter Klassen III/V und IV/V) eingesetzt.

Anwendungsart

Voclosporin ist in Form von Weichkapseln zur oralen Einnahme erhältlich. Die Kapseln sollten im Ganzen geschluckt werden und können zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden. Es wird empfohlen, Lupkynis nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft einzunehmen.

Wirkmechanismus

Voclosporin ist ein Calcineurin-Inhibitor. Calcineurin wiederum ein wichtiger Regulator der Immunantwort, der eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von T-Zellen spielt, die eine Schlüsselrolle bei Autoimmunerkrankungen einnehmen. Wenn T-Zellen aktiviert werden, setzen diese entzündungsfördernde Botenstoffe frei, die zu Schäden an Geweben und Organen führen können. Durch die Hemmung von Calcineurin blockiert Voclosporin die Aktivierung von T-Zellen und reduziert somit die Freisetzung von entzündungsfördernden Botenstoffen.

Voclosporin bindet dabei spezifisch an Cyklophilin A, ein Enzym, das Calcineurin aktiviert. Durch die Bindung von Voclosporin an Cyklophilin A wird Calcineurin gehemmt und die Aktivierung von T-Zellen verhindert.

Pharmakokinetik

Resorption

• Voclosporin erreicht nach der oralen Einnahme innerhalb von 1,5 Stunden die maximale Konzentration im Vollblut.
• Bei regelmäßiger Einnahme wird der Steady-State nach 6 Tagen erreicht und Voclosporin reichert sich um das 2-fache im Vergleich zu einer Einzeldosis an.
• Die Resorptionsrate und -ausmaß wird durch die Einnahme mit Nahrung verringert, jedoch ist dieser Effekt nicht klinisch relevant.

Verteilung

• Voclosporin wird zu 97% an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich in hohem Maße in den roten Blutzellen.
• Die Verteilung zwischen Vollblut und Plasma hängt von der Konzentration und der Temperatur ab.

Metabolisierung

• Voclosporin wird hauptsächlich durch CYP3A4 in oxidative Metaboliten metabolisiert.
• Nach einer Einzeldosis ist Voclosporin die hauptsächlich zirkulierende Komponente.
• Ein Hauptmetabolit stellt 16,7% der Gesamtexposition dar, jedoch trägt er nicht zur pharmakologischen Aktivität von Voclosporin bei.

Elimination

• Die mittlere scheinbare Clearance im Steady-State beträgt 63,6 L/h und die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt etwa 30 Stunden.
• Nach oraler Gabe werden 94,8% der Radioaktivität in den Fäzes (einschließlich 5% als unverändertes Voclosporin) und 2,1% im Urin (einschließlich 0,25% als unverändertes Voclosporin) wiedergefunden.

Linearität/Nicht-Linearität

• Eine Nicht-Linearität zwischen Dosis und Exposition wurde am unteren Ende des untersuchten Dosisbereichs bei gesunden Freiwilligen beobachtet, jedoch war der Effekt auf die Pharmakokinetik gering.
• Diese Nicht-Linearität wurde im Dosisbereich bei LN-Patienten nicht festgestellt.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Lupkynis beträgt zweimal täglich 23,7 mg (drei 7,9 mg Weichkapseln). Die Einnahme sollte alle 12 Stunden erfolgen; zwischen den Dosen sollte ein Abstand von mindestens 8 Stunden liegen. Wenn eine Dosis verpasst wird, sollte diese innerhalb von 4 Stunden nach dem Zeitpunkt der verpassten Einnahme eingenommen werden.

Lupkynis muss in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil angewendet werden. Die Behandlung sollte frühestens nach 24 Wochen auf Wirksamkeit überprüft werden.

Bei einer nachweislich verringerten eGFR unter 60 ml/min/1,73 m² oder bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren wird eine Dosisanpassung empfohlen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Voclosporin sind:

• verringerte eGFR (26,2%)
• Hypertonie (19,1%)

Die häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei der Anwendung von Voclosporin waren:

• Infektionen (10,1%)
• akute Nierenschädigung (3%)
• Hypertonie (1,9%)

In den ersten vier Wochen der Behandlung kann es zu vorübergehenden Abnahmen der eGFR kommen, die sich jedoch stabilisieren, wenn die Behandlung fortgesetzt wird.

Wechselwirkungen

• Voclosporin ist ein Inhibitor von P-Glykoprotein und wird durch CYP3A4 metabolisiert. Aus diesem Grund kann es die Metabolisierung von anderen Arzneimitteln beeinflussen und Blutspiegel erhöhen oder verringern.
• Die gemeinsame Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
• Die Dosis muss bei moderaten CYP3A4-Inhibitoren verringert werden.
• Die Anwendung von CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen. Darüber hinaus kann Voclosporin die Konzentration von P-gp-Substraten erhöhen.
• Die Auswirkungen von Voclosporin auf OATP1B1/OATP1B3-Substrate und BCRP-Substrate wurden klinisch nicht untersucht.

Kontraindikationen

Voclosporin darf nicht angewendet werden, wenn der Patient überempfindlich gegen den Wirkstoff Voclosporin oder andere Calcineurin-Inhibitoren ist. Darüber hinaus ist die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin) eine Kontraindikation.

Schwangerschaft

Es gibt keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Voclosporin bei Schwangeren, und tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Daher wird die Anwendung von Voclosporin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Voclosporin/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es wurden jedoch Tierstudien durchgeführt, die gezeigt haben, dass Voclosporin/Metaboliten in die Milch übergehen. Daher muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder auf die Behandlung mit Lupkynis verzichtet werden soll.

Verkehrstüchtigkeit

Voclosporin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

• Erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignitäten, insbesondere der Haut
• Erhöhtes Risiko für schwere Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen
• Nierentoxizität, die eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion erfordert
• Möglichkeit der isolierten aplastischen Anämie, die das Absetzen von Voclosporin erforderlich machen kann
• Möglichkeit der Hyperkaliämie, die eine Überwachung des Kaliumspiegels im Serum erfordert
• Möglichkeit der Hypertonie, die eine Überwachung des Blutdrucks erfordert
• Mögliche QT-Verlängerung, insbesondere bei gemeinsamer Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern
• Möglichkeit der Neurotoxizität, die eine Überwachung neurologischer Symptome erfordert
• Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen
• Beeinflussung der Reaktion auf Impfungen während der Behandlung mit Voclosporin
• Nicht empfohlene gemeinsame Anwendung mit bestimmten Arzneimitteln, einschließlich moderaten oder starken CYP3A4-Induktoren und Cyclophosphamid

Alternativen

Behandlungsalternativen für Lupus-Nephritis können sein:

• Kortikosteroide wie Prednison oder Prednisolon, die die Entzündung reduzieren können.
• Immunsuppressiva wie Azathioprin, Methotrexat oder Mycophenolat-Mofetil, die das Immunsystem unterdrücken und Entzündungen hemmen können.
• Biologika wie Rituximab oder Belimumab, die speziell auf bestimmte Zellen oder Moleküle im Immunsystem abzielen.
• Andere Calcineurin-Inhibitoren die die Aktivierung von T-Zellen und die Entzündung hemmen können.
• Plasmapherese, eine Therapie, bei der das Blutplasma des Patienten gefiltert und gereinigt wird, um entzündungsfördernde Stoffe zu entfernen.