Voretigen neparvovec

Anwendung

Voretigen Neparvovec wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Sehverlust aufgrund einer erblichen Netzhautdystrophie, die auf nachgewiesenen biallelischen RPE65-Mutationen beruht und die über ausreichend lebensfähige Netzhautzellen verfügen.

Das Gentherapeutikum verwendet das Kapsid eines Adeno-assoziierten viralen Vektors vom Serotyp 2 (AAV2) als Transportvehikel für die cDNA des humanen retinalen Pigmentepithelspezifischen 65 kDa-Protein (hRPE65) in die Retina.

Der Wirkstoff wurde für die zwei Augenerkrankungen Retinitis pigmentosa und Lebersche kongenitale Amaurose als Orphan Drug ausgewiesen.

Anwendungsart

Voretigen Neparvovec wird in den subretinalen Raum injiziert. Die Behandlung muss durch einen Netzhautchirurgen mit Erfahrung in der Durchführung von Makulaoperationen eingeleitet und in einem Operationssaal unter kontrollierten aseptischen Bedingungen erfolgen.

Das zweite Auge sollte zeitnah, aber mindestens sechs Tage nach dem ersten Auge behandelt werden. Vor der ersten Injektion und dann noch 14 Tage lang sollten Patienten Prednisolon oder Äquivalente als Immunsuppressivum erhalten. Mit der prä- und postoperativen Immunsuppression soll das Risiko für eine Abstoßung des Gentherapeutikums vom Körper verringert werden.

Wirkmechanismus

Voretigen Neparvovec wird aus einem natürlich vorkommenden AAV mittels rekombinanter DNA-Techniken gewonnen. Mutationen im RPE65 Gen sind für schwere frühkindliche Netzhautdystrophien verantwortlich. Voretigen Neparvovec bringt eine funktionelle Kopie des RPE65 Gens in die Zellen des retinalen Pigmentepithels (RPE) ein. Der gentechnisch veränderte AAV2 Virus wird über Endozytose in die Zellen des RPE aufgenommen und transportiert das RPE65 Gen in den Zellkern. Die Einzelstrang-DNA wird dann von der zellulären DNA-Polymerase in Doppelstrang-DNA repliziert und bildet extrachromosomale Concatemere (DNA-Ketten mit Wiederholungssequenzen), die als Episome (Plasmide, die sich in die chromosomale DNA des Wirtsorganismus integrieren können) im Zellkern bestehen bleiben.

Pharmakokinetik

Man geht davon aus, dass Voretigen Neparvovec von den Zellen über Heparansulfat-Proteoglykan-Rezeptoren aufgenommen wird und die Degradation durch körpereigene Proteine und über Abbauwege für DNA erfolgt.

Die Freisetzung des Vektors und die Bioverteilung wurden anhand von Tränenflüssigkeit, Serum und Vollblut von Patienten einer klinischen Phase-III-Studie untersucht. Bei 13/29 (45%) der Patienten, die das Gentherapeutikum in beide Augen appliziert bekamen, wurden in Proben der Tränenflüssigkeit Luxturna-Vektor-DNA-Sequenzen nachgewiesen. Bei den meisten der Patienten waren diese am ersten Tag nach der Injektion nicht mehr nachweisbar. Vier der Patienten zeigten jedoch über den ersten Tag hinaus positive Nachweis-Ergebnisse für Luxturna-Vektor-DNA-Sequenzen, einer davon bis zu Tag 14 nach der Injektion in das zweite Auge. Bei 3/29 (10 ) der Patienten wurden Vektor-DNA-Sequenzen im Serum nachgewiesen, jedoch nur bis zum dritten Tag nach jeder Injektion. Zwei der Patienten zeigten auch positive Ergebnisse in Proben der Tränenflüssigkeit. Insgesamt wurden in der Phase-III-Studie bei 14/29 (48%) der Patienten vorübergehende, geringe Konzentrationen von Vektor-DNA in der Tränenflüssigkeit und vereinzelt in Serumproben nachgewiesen.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 1,5 × 10¹¹ Vg (Vektorgenome) Voretigen Neparvovec pro Auge. Jede Dosis wird in einem Gesamtvolumen von 0,3 ml in den subretinalen Raum appliziert. Die individuelle Verabreichung pro Auge erfolgt an unterschiedlichen Tagen innerhalb eines kurzen Zeitintervalls, das jedoch mindestens 6 Tage betragen muss.

Nebenwirkungen

Unter der Anwendung von Voretigen Neparvovec kam es sehr häufig (≥ 1/10) zu folgenden Nebenwirkungen:

• Hyperämie der Konjunktiva
• Katarakt
• Anstieg des Augeninnendrucks

Wechselwirkungen

Es sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen bei der Anwendung von Voretigen Neparvovec bekannt.

Kontraindikation

Voretigen Neparvovec darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Okularer oder periokularer Infektion
• Aktiver intraokularer Entzündung

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Aus Vorsichtsgründen soll Voretigen Neparvovec während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, auch wenn tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf eine direkte oder indirekte reproduktionstoxische Wirkung ergeben haben.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Voretigen Neparvovec in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann deshalb nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Voretigen Neparvovec verzichtet werden soll. Bei der Entscheidung ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Voretigen Neparvovec hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der subretinalen Injektion kann es zu vorübergehenden Sehstörungen kommen, weshalb die Patienten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen sollten, bis ihre Sehkraft nach Feststellung ihres Augenarztes ausreichend wiederhergestellt ist.

Alternativen

Voretigen Neparvovec ist das erste in Deutschland zugelassene ophthalmologische Gentherapeutikum zur Behandlung der erblichen Netzhautdystrophie mit nachgewiesener biallelischer RPE65-Mutation.