Voriconazol

Anwendung

Der Wirkstoff Voriconazol ist ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum, das für folgende Anwendungsgebiete bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren indiziert ist:

• Behandlung der invasiven Aspergillose Behandlung der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten
• Behandlung von Fluconazol-resistenten,schweren invasiven Candida-Infektionen (einschließlich durch C. krusei)
• Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.
• Voriconazol sollte in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden
• Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT)

Anwendungsart

Voriconazol ist in Form von Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, in Form von Filmtabletten und als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung verfügbar.

Wirkmechanismus

Voriconazol gehört zur Wirkstoffgruppe der Triazol-Antimykotika und hemmt, wie andere Wirkstoffe seiner Klasse, das Cytochrom P450 (CYP)-abhängige Enzym 14-α-Sterol-Demethylase und verhindert dadurch die Umwandlung von Lanosterol in Ergosterol (ein entscheidender Schritt bei der Zellmembran-Ergosterol-Synthese der Pilze). Diese Hemmung führt zu einer Akkumulation von methylierten Sterol-Zwischenprodukten und einer Verarmung an Ergosterol in Pilzzellen, was wiederum die Zellmembran zerstört und das Pilzwachstum stoppt.

Bei Candida spp. wirkt Voriconazol fungistatisch, während es bei Fadenorganismen fungizid wirkt.

Im Vergleich zu Fluconazol ist Voriconazol ein wirksamerer Inhibitor der 14-α-Sterol-Demethylase, der die Ergosterolsynthese in Fluconazol-empfindlichen und -resistenten Stämmen von C. albicans vollständig hemmt, verglichen mit einer Hemmung von etwa 44% durch Fluconazol. Dies könnte zumindest teilweise erklären, warum Fluconazol-resistente Krankheitserreger gegenüber Voriconazol anfällig sind [3].

Pharmakokinetik

Voriconazol zeigt bei gesunden Probanden und Aspergillose-Risikopatienten eine nichtlineare Pharmakokinetik. Das Medikament wird nach einmaliger oder mehrfacher oraler Gabe schnell und vollständig (mittlere absolute Bioverfügbarkeit ≈96%) resorbiert.

Orale oder intravenöse Aufsättigungsdosen stellen sicher, dass innerhalb der ersten 24 Stunden Spitzenplasmaspiegel von Voriconazol erreicht werden, die denen im Steady State nahekommen (die innerhalb von 6 Tagen ohne Aufsättigungsdosis erreicht werden). Die systemische Resorption von oralem Voriconazol ist im Vergleich zum nüchternen Zustand um einen klinisch relevanten Grad reduziert.

Voriconazol verteilt sich weitgehend im Gewebe und ist zu ca. 58% an Plasmaproteine ​​gebunden. Das Antimykotikum unterliegt einem intensiven Metabolismus (hauptsächlich zum pharmakologisch inaktiven N-Oxid) durch die hepatischen Isoenzyme CYP2C19 (Hauptweg), CYP3A4 und CYP2C9, wobei < 2% des Arzneimittels als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden werden.

Die Eliminationshalbwertszeit von Voriconazol beträgt 6,4–7,3 Stunden nach mehrfacher intravenöser oder oraler Gabe. Das pharmakokinetische Profil von Voriconazol unterscheidet sich bei Kindern <12 Jahren von dem bei Erwachsenen, ebenso wie das pharmakokinetische Profil bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu alters- und gewichtsangepassten Probanden mit normaler Leberfunktion.

Dosierung

Erwachsene

Kinder (2 bis < 12 Jahre) und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und < 50 kg)

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen von Voriconazol zählen Fieber, Hautauschläge, Sehstörungen, Magen-Darm-Beschwerden wie Bauschmerzen, Durchfall, Erbrechen und Übelkeit sowie Kopfschmerzen, Herzrhythmusstörungen, Atemnot und Ödeme in den Extremitäten oder der Lunge. Zudem kommt es häufig zu Blutwertveränderungen wie Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie und Agranulozytose sowie Hypokaliämie, Hyponatriämie und Hypoglykämie. Sehr häufig sind zudem abnormale Leberfunktionstests einschließlich AST, ALT, aP, GGT, LDH und Bilirubin.

Wechselwirkungen

Es gibt zahlreiche pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Voriconazol und Wirkstoffen, die Inhibitoren und/oder Induktoren von CYP-Isoenzymen sind, was die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe einschränkt und/oder eine Überwachung der Patienten auf unerwünschte Ereignisse und Toxizität erfordert; Dosisanpassungen eines oder beider Wirkstoffe können erforderlich sein.

Kontraindikationen

Voriconazol darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin oder Ivabradin, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu QTc -Verlängerung und selten zu Torsade de pointes führen können
• Anwendung von Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut, da diese Arzneimittel die Plasmakonzentration von Voriconazol wahrscheinlich signifikant verringern können
• Anwendung von Voriconazol in Standarddosen zusammen mit Efavirenz in einer Dosierung von einmal täglich 400 mg oder höher, da Efavirenz in diesen Dosen bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert. Außerdem erhöht Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant
• Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr), da Ritonavir in dieser Dosis bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert
• Anwendung mit Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4-Substrate sind, da es durch erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus kommen kann
• Anwendung mit Sirolimus, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Sirolimus signifikant erhöht
• Anwendung mit Naloxegol, einem CYP3A4-Substrat, da erhöhte Plasmakonzentrationen von Naloxegol Opioid-Entzugssymptome auslösen können
• Anwendung von Tolvaptan, da starke CYP3A4-Inhibitoren wie Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan signifikant erhöhen
• Anwendung von Lurasidon, da eine signifikante Erhöhung der Lurasidon-Exposition potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen kann
• Anwendung mit Venetoclax zu Beginn und während der Titrationsphase der Venetoclax-Dosis, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Venetoclax signifikant erhöht und das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms erhöht

Schwangerschaft

Voriconazol darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Da es keine Daten zum Übergang von Voriconazol in die Muttermilch gibt, muss bei Beginn einer Behandlung abgestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Da Voriconazol vorübergehend zu Veränderungen der Sehfähigkeit führen kann, hat die Anwendung leichte Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.  Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.

Anwendungshinweise

Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden.

Alternativen

Weitere Triazole und Tetrazol-Derivate sind:

• Fluconazol
• Itraconazol
• Posaconazol
• Isavuconazol