Voxilaprevir

Anwendung

Bisher wird Voxilaprevir nur in Kombination mit Sofosbuvir und Velpatasvir eingesetzt. Die Fixkombination Voxilaprevir, Sofosbuvir und Velpatasvir namens Vosevi wird zur Therapie von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet. Die Kombination gehört zur pharmakotherapeutischen Gruppe der direkt wirkenden antiviralen Mittel.

Wirkmechanismus

Die Fixkombination aus Voxilaprevir, Sofosbuvir und Velpatasvir blockiert drei unterschiedliche Proteine. Damit soll eine Neuinfizierung weiterer Zellen unterbunden und die Hepatitis-C-Infektion eliminiert werden.

Im Detail betrachtet ist Sofosbuvir ein pangenotypischer Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B des Hepatitis-C-Virus (HCV). Diese ist für die Virusreplikation erforderlich. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug. Erst nach intrazellulärer Metabolisierung wird das pharmakologisch wirksame Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203) gebildet. GS-461203 wird über die NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut. Infolge kommt es zum Kettenabbruch. In einem biochemischen Test hemmte GS-461203 die Aktivität der rekombinanten NS5B-Polymerase der HCV-Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a. GS-461203 inhibiert weder die humanen DNA- oder RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.

Velpatasvir wirkt als pangenotypischer HCV-Inhibitor. Der Wirkstoff richtet sich dabei gegen das HCV-NS5A-Protein. Dieses Protein steht dann nicht mehr für die virale Replikation zur Verfügung.
Voxilaprevir ist ein pangenotypischer Inhibitor der NS3/4A-Protease des HCV. Der antivirale Wirkstoff hemmt als nicht-kovalenter, reversibler Inhibitor die NS3/4A-Protease.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und dessen zirkulierendem Hauptmetaboliten GS-331007, Velpatasvir und Voxilaprevir wurden bei gesunden erwachsenen Patienten sowie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht.

Sofosbuvir:  Sofosbuvir wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen werden zwei Stunden nach Dosisgabe erreicht. Die mediane Maximal-Plasmakonzentration von GS-331007 wurde vier Stunden nach der Einnahme beobachtet. Gemäß der populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-Infektion betrugen die Mittelwerte der AUC_0-24 und C_max im Steady-State von Sofosbuvir (n=1.038) 1.665 ng•h/ml bzw. 678 ng/ml. Die Mittelwerte der AUC_0-24 und C_max im Steady-State von GS-331007 (n=593) betrugen 12.834 ng•h/ml bzw. 744 ng/ml. Die AUC_0-24 und C_max von Sofosbuvir und GS-331007 waren bei gesunden erwachsenen Patienten und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar.

Velpatasvir: Die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen von Velpatasvir werden vier Stunden nach der Einnahme erreicht. Gemäß der populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-Infektion betrugen die Mittelwerte der AUC_0-24 und C_max  im Steady-State von Velpatasvir (n=1.595) 4.041 ng•h/ml bzw. 311 ng/ml. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n=137) lagen die AUC_0-24 und C_max von Velpatasvir bei Patienten mit HCV-Infektion um 41 Prozent bzw. 39 Prozent niedriger.

Voxilaprevir: Die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen von Voxilaprevir sind ebenfalls vier Stunden nach der Anwendung zu erwarten. Gemäß der populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV- Infektion betrugen die Mittelwerte der AUC_0-24 und C_max im Steady-State von Voxilaprevir (n=1.591) 2.577 ng•hr/ml bzw. 192 ng/ml. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n=63) lagen die AUC_0-24 und C_max von Voxilaprevir bei Patienten mit HCV-Infektion jeweils um 260 Prozent höher.

Dosierung

Patienten ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg:

• Dosis: Eine 400 mg Sofosbuvir/100 mg Velpatasvir/100 mg Voxilaprevir Tablette oder zwei 200 mg/50 mg/50 mg Tabletten einmal täglich mit einer Mahlzeit.

Behandlungsdauer für alle HCV-Genotypen:

• DAA-naive Patienten ohne Zirrhose: 8 Wochen
• DAA-naive Patienten mit kompensierter Zirrhose: 12 Wochen (8 Wochen können bei Genotyp 3 in Erwägung gezogen werden)
• DAA-vorbehandelte Patienten (ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose): 12 Wochen

Versäumte Dosis:

• Wenn weniger als 18 Stunden seit der vorgesehenen Einnahme vergangen sind: Dosis so bald wie möglich nachholen und die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.
• Wenn 18 Stunden oder mehr seit der vorgesehenen Einnahme vergangen sind: Nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen. Keine doppelte Dosis einnehmen.
• Bei Erbrechen innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme: Eine zusätzliche Dosis einnehmen.
• Bei Erbrechen mehr als 4 Stunden nach Einnahme: Keine zusätzliche Dosis erforderlich.

Nebenwirkungen

Zu den während der Behandlung mit der Fixkombination festgestellten unerwünschten Wirkungen zählen:

Sehr häufige Nebenwirkungen

• Cephalgie
• Diarrhö
• Nausea

Häufige Nebenwirkungen

• Abdominelle Beschwerden
• Inappetenz
• Vomitus/Emesis
• Myalgie
• erhöhtes Gesamtbilirubin

Gelegentliche Nebenwirkungen

• Muskelspasmen
• Hautausschlag

Wechselwirkungen

Mittelstarke P-gp-Induktoren oder mittelstarke CYP-Induktoren wie Oxcarbazepin, Rifapentin, Modafinil oder Efavirenz können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir führen. Dadurch wird die therapeutische Wirkung der Fixkombination möglicherweise vermindert. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit der Wirkstoffkombination wird daher nicht empfohlen.

Starke OATP1B-Inhibitoren wie Ciclosporin können die Plasmakonzentration von Voxilaprevir wesentlich erhöhen. Eine Sicherheit kann dann nicht gewährleistet werden. Deshalb wird auch keine gleichzeitige Anwendung starker OATP1B-Inhibitoren mit der Fixkombination empfohlen.

Die Fixkombination Voxilaprevir, Sofosbuvir und Velpatasvir erhöht die Tenofovir-Exposition, wenn sie im Rahmen eines HIV- Behandlungsregimes mit Tenofovirdisoproxilfumarat und einem pharmakokinetischen Verstärker wie Ritonavir oder Cobicistat angewendet wird. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat zusammen mit der Fixkombination und einem pharmakokinetischen Verstärker ist nicht erwiesen.

Bei einer gleichzeitigen Anwendung der Wirkstoffkombination Voxilaprevir, Sofosbuvir und Velpatasvir mit einer Tablette, die die Fixkombination Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, sollte auf potentielle Risiken geachtet werden. Das gilt auch für die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor wie Darunavir - insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsstörung. Patienten, die die Wirkstoffkombination Voxilaprevir, Sofosbuvir und Velpatasvir gleichzeitig mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron wurde im Rahmen der klinischen Entwicklung von Sofosbuvir plus direkt antiviral wirkenden Mitteln (DAA) eingeschränkt. Ursache dafür waren potenziell lebensbedrohliche Fälle. Aus diesem Grund sollte Amiodaron nur bei mit Sofosbuvir behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron notwendig, sollten die Patienten beim Einleiten einer Therapie mit der Fixkombination Voxilaprevir, Sofosbuvir und Velpatasvir engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit hohem Risiko für Bradyarrhythmie sollte die Überwachung in einer angemessenen klinischen Umgebung über einen Zeitraum von 48 Stunden erfolgen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollten auch Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit der Fixkombination eingeleitet werden soll, entsprechend überwacht werden.

Kontraindikationen

Starke P-Glykoprotein (P-gp)-Induktoren und/oder starke Cytochrom P450 (CYP)-Induktoren dürfen nicht zusammen mit der Fixkombination Voxilaprevir, Sofosbuvir und Velpatasvir angewendet werden. Dazu zählen insbesondere:

• Rifampicin und Rifabutin
• Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin
• Johanniskraut

Zudem ist die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln untersagt:

• Rosuvastatin
• Dabigatranetexilat
• ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie kombinierte orale Kontrazeptiva oder vaginale Hormonringe

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Sofosbuvir, Velpatasvir, Voxilaprevir oder Vosevi bei Schwangeren vor. Die Anwendung wird deshalb bislang nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir, dessen Metaboliten, Velpatasvir oder Voxilaprevir in die Muttermilch übergehen. Tierstudien haben gezeigt, dass Velpatasvir und die Metaboliten von Sofosbuvir in die Milch ausgeschieden werden. Bei laktierenden Ratten wurde Voxilaprevir im Plasma der gesäugten Jungtiere nachgewiesen. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene oder Kind kann daher nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund sollte Vosevi während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Verkehrstüchtigkeit

Vosevi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Voxilaprevir zu beachten:

• Schwere Bradykardie und Herzblock: Lebensbedrohliche Fälle wurden bei der Kombination von Sofosbuvir und Amiodaron beobachtet. Engmaschige Überwachung während der ersten 48 Stunden der Kombinationstherapie ist empfohlen.
• Koinfektion mit HCV/HBV: Fälle von HBV-Reaktivierung wurden während oder nach der Behandlung mit DAAs berichtet. Ein HBV-Screening vor Beginn der Behandlung ist notwendig.
• Nierenfunktionsstörung: Bei schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten können begrenzte Sicherheitsdaten vorliegen. Voxilaprevir kann ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen Optionen verfügbar sind.
• Leberfunktionsstörung: Bei leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.
• Patienten nach Lebertransplantation: Die Behandlung sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren.
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten: Arzneimittel wie mittelstarke P-gp- oder CYP-Induktoren und starke OATP1B-Inhibitoren sollten vermieden werden, da sie die Wirksamkeit von Voxilaprevir beeinflussen können.
• HIV-Behandlungsregimen: Voxilaprevir kann die Exposition gegenüber Tenofovir erhöhen, insbesondere in Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker. Patienten sollten auf Nebenwirkungen überwacht werden.
• Diabetes: Die Behandlung kann die Blutzuckerkontrolle verbessern und zu Hypoglykämie führen. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels und Anpassungen der Diabetesbehandlung sind erforderlich.

Alternativen

Es gibt mehrere Behandlungsalternativen für die Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion, die je nach Genotyp des Virus und den individuellen Umständen des Patienten verwendet werden können:

• Epclusa (Sofosbuvir/Velpatasvir)
• Maviret (Glecaprevir/Pibrentasvir)
• Harvoni (Ledipasvir/Sofosbuvir)
• Zepatier (Elbasvir/Grazoprevir)