Vutrisiran

Anwendung

Vutrisiran (Amvuttra) ist eine subkutan applizierte, gegen die Transthyretin-mRNA gerichtete kleine interferierende Ribonukleinsäure (siRNA) von Alnylam Pharmaceuticals, das für die Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) bei erwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 zugelassen ist.

Zusätzlich ist der Wirkstoff Vutrisiran zur Behandlung der Wildtyp- oder hereditären Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit Kardiomyopathie indiziert.

Anwendungsart

Vutrisiran wird subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm injiziert. Der Bereich um den Bauchnabel sowie Narbengewebe und gerötete, entzündete oder geschwollene Hautbereiche sind zu meiden. Die Injektion in den Oberarm darf nur durch medizinisches Fachpersonal oder eine Pflegeperson erfolgen.

Wirkmechanismus

Kleine interferierende Ribonukleinsäuren (siRNAs) modulieren den endogenen RNA-Interferenzweg (RNAi), indem sie mRNA, die für krankheitsverursachende Proteine kodiert, stummschalten und die Produktion von Zielproteinen reduzieren.

Vutrisiran ist eine chemisch modifizierte doppelsträngige siRNA, die durch RNA-Interferenz auf Varianten- und Wildtyp- Transthyretin-mRNA abzielt und diese abbaut. Dieser Abbau führt zu einer Reduktion von Transthyretin im Serum und damit der Transthyretin-Proteinablagerungen in Geweben.

Transthyretin (TTR) ist ein homotetrameres Protein, das hauptsächlich in Hepatozyten synthetisiert wird; seine Hauptfunktion ist der Transport von Vitamin A und Thyroxin. Transthyretin-vermittelte (ATTR) Amyloidose resultiert aus Gewebeablagerung von abnormen (fehlgefalteten) TTR-Molekülen, die Amyloidfibrillen bilden, z.B. aufgrund vererbter Mutationen im TTR-Gen [hereditäre ATTR (hATTR) Amyloidose.

Bei hATTR-Amyloidose reichern sich Amyloidproteine hauptsächlich in den peripheren Nerven und im Herzen an, was zu peripherer sensomotorischer Neuropathie, autonomer Neuropathie und/oder Kardiomyopathie sowie anderen Krankheitsmanifestationen führt. Weltweit sind ≈50.000 Menschen von hATTR-Amyloidose betroffen. Die mediane Überlebenszeit ohne Behandlung beträgt 4,7 Jahre nach der Diagnose.

Pharmakokinetik

Resorption

• Vutrisiran wird nach subkutaner Anwendung rasch aufgenommen. Die maximale Plasmakonzentration wird im Median nach etwa 3 Stunden erreicht.
• Bei der empfohlenen Dosierung von 25 mg alle 3 Monate liegen die mittlere maximale Steady-State-Konzentration bei etwa 0,12 µg/ml und die AUC₀–₂₄ bei etwa 0,80 µg·h/ml.
• Nach wiederholter vierteljährlicher Anwendung kommt es nicht zu einer relevanten Akkumulation im Plasma.

Verteilung

• Vutrisiran ist im klinisch relevanten Konzentrationsbereich zu mehr als 80 % an Plasmaproteine gebunden.
• Die Proteinbindung ist konzentrationsabhängig und nimmt mit steigender Wirkstoffkonzentration ab.
• Das geschätzte apparente Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment beträgt etwa 10,2 l.
• Nach subkutaner Gabe verteilt sich Vutrisiran überwiegend in die Leber.

Metabolisierung

• Vutrisiran wird in der Leber durch Endo- und Exonukleasen zu kürzeren Nukleotidfragmenten abgebaut.
• Im Blut sind im Wesentlichen keine zirkulierenden Metaboliten nachweisbar.
• CYP450-Enzyme sind nach In-vitro-Daten nicht wesentlich am Metabolismus beteiligt.

Elimination

• Nach einer subkutanen Einzeldosis von 25 mg beträgt die apparente Plasmaclearance im Median etwa 21,4 l/h.
• Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 5,2 Stunden.
• Nach Einzeldosen zwischen 5 und 300 mg werden im Mittel etwa 15,4 bis 25,4 % unverändert über den Urin ausgeschieden.
• Die renale Clearance liegt dabei ungefähr zwischen 4,45 und 5,74 l/h.

Dosierung

• Empfohlene Dosis: 25 mg Vutrisiran als subkutane Injektion einmal alle 3 Monate.
• Therapiebeginn: Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Amyloidose-Therapie erfahrenen Arztes begonnen und möglichst früh im Krankheitsverlauf eingeleitet werden.
• Vitamin-A-Supplementierung: Während der Behandlung werden etwa 2.500 bis 3.000 IE Vitamin A täglich empfohlen. Eine höhere Dosierung sollte nicht erfolgen.
• Polyneuropathie Stadium 3: Bei Fortschreiten der Erkrankung auf Stadium 3 sollte individuell anhand des Nutzen-Risiko-Verhältnisses über die Fortsetzung der Behandlung entschieden werden.
• Fortgeschrittene ATTR-Kardiomyopathie: Für Patienten im NYHA-Stadium IV sowie für Patienten mit gleichzeitigem NYHA-Stadium III und NAC-Stadium III liegen nur begrenzte Daten vor. Erreichen Patienten diese Stadien während der Behandlung, kann die Therapie nach individueller Beurteilung fortgeführt werden.
• Versäumte Dosis: Eine ausgelassene Dosis sollte so bald wie möglich nachgeholt werden. Anschließend wird das 3-monatliche Dosierungsintervall ab dem Zeitpunkt der zuletzt verabreichten Dosis fortgeführt.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Vutrisiran auftreten können, zählen:

• Reaktionen an der Injektionsstelle
• Erhöhung der Alaninaminotransferase
• Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Blut

Wechselwirkungen

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es wird nicht davon ausgegangen, dass Vutrisiran mit Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen interagiert oder die Aktivität von Transportern moduliert. Daher ist nicht zu erwarten, dass Vutrisiran klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufweist.

Kontraindikationen

Vutrisiran darf nicht angewendet werden bei starker Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie) gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vutrisiran bei Schwangeren oder ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor. Aufgrund des potenziellen teratogenen Risikos durch einen unausgeglichenen Vitamin-A-Spiegel sollte Vutrisiran während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Als Vorsichtsmaßnahme sollte frühzeitig während der Schwangerschaft eine Messung des Vitamin-A- und TSH-Spiegels (thyroidstimulierendes Hormon) erfolgen. Der Fötus muss engmaschig überwacht werden, insbesondere im ersten Trimenon.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vutrisiran in die Muttermilch übergeht, weshalb eine eine Entscheidung darüber getroffen werden muss, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Amvuttra verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Vutrisiran hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Vutrisiran zu beachten:

• Vitamin-A-Mangel: Durch die Senkung des Transthyretin-Spiegels reduziert Vutrisiran auch die Vitamin-A-Konzentration im Serum. Ein bestehender Vitamin-A-Mangel sollte deshalb vor Therapiebeginn ausgeglichen werden.
• Vitamin-A-Supplementierung: Während der Behandlung wird eine tägliche Einnahme von etwa 2.500 bis 3.000 IE Vitamin A empfohlen. Höhere Dosierungen sollten nicht angewendet werden.
• Okuläre Beschwerden: Vor Therapiebeginn sollten mögliche Augenbeschwerden infolge eines Vitamin-A-Mangels abgeklärt werden. Bei neu auftretender Nachtblindheit, vermindertem Nachtsehen, anhaltend trockenen Augen, Augenentzündungen oder Veränderungen der Hornhaut wird eine ophthalmologische Untersuchung empfohlen.
• Schwangerschaftsausschluss und Kontrazeption: Da sowohl zu niedrige als auch zu hohe Vitamin-A-Spiegel insbesondere in der frühen Schwangerschaft mit fetalen Fehlbildungen verbunden sein können, muss vor Therapiebeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zuverlässig verhüten.
• Geplanter Kinderwunsch: Bei geplantem Eintritt einer Schwangerschaft sollten Vutrisiran und die Vitamin-A-Supplementierung abgesetzt werden. Die Vitamin-A-Spiegel sollten bis zur Normalisierung kontrolliert werden, bevor eine Schwangerschaft angestrebt wird.
• Anhaltend erniedrigte Vitamin-A-Spiegel: Die Vitamin-A-Konzentration im Serum kann nach der letzten Vutrisiran-Dosis länger als 12 Monate vermindert bleiben.
• Ungeplante Schwangerschaft: Wird während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt, sollte Vutrisiran abgesetzt werden. Für das erste Trimenon kann keine allgemeine Empfehlung zur Fortführung oder Beendigung der Vitamin-A-Supplementierung gegeben werden. Wird sie fortgeführt, sollte die Tagesdosis 3.000 IE nicht überschreiten.
• Vitamin A im zweiten und dritten Trimenon: Sind die Vitamin-A-Spiegel weiterhin erniedrigt, sollte die Supplementierung mit etwa 2.500 bis 3.000 IE täglich wieder aufgenommen werden, da insbesondere im dritten Trimenon ein erhöhtes Risiko für einen Vitamin-A-Mangel besteht.
• Keine hoch dosierte Vitamin-A-Gabe: Eine Erhöhung der Vitamin-A-Dosis auf mehr als 3.000 IE täglich ist nicht zu empfehlen, da dadurch die durch Vutrisiran bedingte Senkung des Retinols wahrscheinlich nicht ausgeglichen wird und gleichzeitig Risiken für Mutter und Fötus entstehen können.