Vutrisiran

Anwendung

Vutrisiran (Amvuttra) ist ein subkutan appliziertes, auf Transthyretin gerichtetes Small Interfering Ribonukleinsäure (siRNA)-Therapeutikum von Alnylam Pharmaceuticals, das für die Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) bei erwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 zugelassen wurde.

Bei Vutrisiran handelt es sich um das zweite zugelassene RNAi-Therapeutikum. Im Jahr 2018 wurde das ebenfalls von Alnylam Pharmaceuticals entwickelte Patisiran zugelassen. Während Patisiran allerdings alle drei Wochen intravenös appliziert wird, muss Vutrisiran nur alle drei Monate durch subkutane Gabe verabreicht werden.

Anwendungsart

Vutrisiran wird als subkutane Injektion verabreicht. Die subkutane Injektion soll an Abdomen (Bereich um den Bauchnabel meiden), Oberschenkel oder Oberarme erfolgen. Die Applikation darf nicht in Narbengewebe oder gerötete, entzündete oder geschwollene Bereiche erfolgen.

Während der Therapie sollen Patienten eine Supplementation von Vitamin A in einer Dosis von ungefähr 2500 IE bis 3000 IE pro Tag (jedoch nicht mehr) erhalten.

Wirkmechanismus

Kleine interferierende Ribonukleinsäuren (siRNAs) modulieren den endogenen RNA-Interferenzweg (RNAi), indem sie mRNA, die für krankheitsverursachende Proteine kodiert, stummschalten und die Produktion von Zielproteinen reduzieren.

Vutrisiran ist eine chemisch modifizierte doppelsträngige siRNA, die durch RNA-Interferenz auf Varianten- und Wildtyp- Transthyretin-mRNA abzielt und diese abbaut. Dieser Abbau führt zu einer Reduktion von Transthyretin im Serum und damit der Transthyretin-Proteinablagerungen in Geweben.

Transthyretin (TTR) ist ein homotetrameres Protein, das hauptsächlich in Hepatozyten synthetisiert wird; seine Hauptfunktion ist der Transport von Vitamin A und Thyroxin. Transthyretin-vermittelte (ATTR) Amyloidose resultiert aus Gewebeablagerung von abnormen (fehlgefalteten) TTR-Molekülen, die Amyloidfibrillen bilden, z.B. aufgrund vererbter Mutationen im TTR-Gen [hereditäre ATTR (hATTR) Amyloidose.

Bei hATTR-Amyloidose reichern sich Amyloidproteine hauptsächlich in den peripheren Nerven und im Herzen an, was zu peripherer sensomotorischer Neuropathie, autonomer Neuropathie und/oder Kardiomyopathie sowie anderen Krankheitsmanifestationen führt. Weltweit sind ≈50.000 Menschen von hATTR-Amyloidose betroffen. Die mediane Überlebenszeit ohne Behandlung beträgt 4,7 Jahre nach der Diagnose.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Amvuttra einmal alle 3 Monate.

Nebenwirkungen

Während des 18-monatigen Behandlungszeitraums der Studie HELIOS-A waren die häufigsten Nebenwirkungen unter Vutrisiran Schmerzen in einer Extremität (15%) und Arthralgie (11%).

Wechselwirkungen

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es wird nicht davon ausgegangen, dass Vutrisiran mit Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen interagiert oder die Aktivität von Transportern moduliert. Daher ist nicht zu erwarten, dass Vutrisiran klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufweist.

Kontraindikationen

Vutrisiran darf nicht angewendet werden bei starker Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie) gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vutrisiran bei Schwangeren oder ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor. Aufgrund des potenziellen teratogenen Risikos durch einen unausgeglichenen Vitamin-A-Spiegel sollte Vutrisiran während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Als Vorsichtsmaßnahme sollte frühzeitig während der Schwangerschaft eine Messung des Vitamin-A- und TSH-Spiegels (thyroidstimulierendes Hormon) erfolgen. Der Fötus muss engmaschig überwacht werden, insbesondere im ersten Trimenon.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vutrisiran in die Muttermilch übergeht, weshalb eine eine Entscheidung darüber getroffen werden muss, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Amvuttra verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Vutrisiran hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Vutrisiran führt durch die Reduktion des Transthyretin(TTR)-Proteins im Serum zu einer Verringerung der Vitamin-A-Spiegel (Retinol) im Serum. Aus diesem Grund ist es wichtig noch vor Therapiebeginn etwaig zu niedrige Vitamin-A-Spiegel im Serum zu korrigieren und okuläre Symptome oder Krankheitszeichen aufgrund eines Vitamin-A-Mangels zu untersuchen.

Während der Therapie wird angeraten Vitamin-A in einer Dosierung von ungefähr 2500 IE bis 3000 IE pro Tag (jedoch nicht mehr) einzunehmen, um das potenzielle Risiko okulärer Symptome aufgrund eines Vitamin-A-Mangels zu senken.