Zanubrutinib

Anwendung

Indikation

• Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström (MW),
  • die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben, oder
  • zur Erstlinientherapie bei Patienten, die für eine Chemo‑Immuntherapie nicht geeignet sind.
• Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit Marginalzonenlymphom (MZL), die mindestens eine vorherige Therapie mit einem Anti‑CD20‑Antikörper erhalten haben.
• Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL).
• Kombination mit dem CD20‑Antikörper Obinutuzumab zur Behandlung erwachsener Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem follikulärem Lymphom (FL), die mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben. 

Morbus Waldenström ist eine seltene Erkrankung und die häufigste Form des lymphoplasmozytischen Lymphoms. Etwa 90 % der Patienten weisen eine Mutation des MYD88-Gens auf, was aber nicht spezifisch für die Erkrankung ist. Morbus Waldenström kann mit einer erheblichen Morbidität einhergehen. Der Verlauf ist langsam und chronisch, eine Heilungsmöglichkeit besteht derzeit nicht.

Anwendungsart

Zanubrutinib ist als BRUKINSA 80 mg Hartkapseln und als BRUKINSA 160 mg Filmtabletten zum Einnehmen verfügbar. Beide Darreichungsformen können mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.

Hartkapseln sollten im Ganzen mit Wasser eingenommen werden, ohne sie zu öffnen, zu zerbrechen oder zu zerkauen.

Filmtabletten sollten mit Wasser eingenommen und nicht zerkaut oder zerkleinert werden. Die Tabletten können in zwei gleiche Hälften geteilt werden, wenn eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff Zanubrutinib, ist ein Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor. Er bindet kovalent an einen Cysteinrest im aktiven Zentrum der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) und hemmt so die Aktivität des Enzyms. Da die BTK eine wichtige Rolle im Signalweg des B-Zell-Antigen-Rezeptors (BCR) und Zytokin-Rezeptors spielt, werden durch die Hemmung der BTK die Proliferation, Migration, Chemotaxis und Adhäsion von B-Zellen gestört.

Sowohl bei Marginalzonenlymphomen als auch dem follikulären Lymphom und CLL handelt es sich um B-Zell-Lymphome. Morbus Waldenström ist durch eine Infiltration des Knochenmarks mit monoklonalen Immunglobulin M (IgM)-sezernierenden lymphoplasmatischen Zellen gekennzeichnet, die eine konstitutive Aktivierung des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs aufweisen. Die Aktivität des BCR-Signalwegs wird durch Zanubrutinib gehemmt.

Pharmakokinetik

Brukinsa ist als Hartkapseln (80 mg) und Filmtabletten (160 mg) erhältlich. Vergleichende Bioverfügbarkeits‑/Bioäquivalenzstudien zeigten, dass die Cmax unter Nüchternbedingungen bei der Tablettenformulierung höher ist, während die AUC gegenüber der Kapselformulierung bioäquivalent ist; postprandial ist die C_max ebenfalls höher, ohne dass zusätzliche Sicherheitsprobleme beobachtet wurden.

Resorption

• Maximale Plasmaspiegel von Zanubrutinib werden nach etwa zwei Stunden erreicht. 
• Nach einer fettreichen Mahlzeit zeigten sich bei gesunden Probanden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der AUC oder C_max von Zanubrutinib.

Verteilung (Distribution)

• Zanubrutinib wird zu etwa 94 % an Plasmaproteine gebunden, der Blut/Plasma-Quotient betrug 0,7-0,8. 
• Das geometirsche Mittel (CV %) des scheinbaren Verteilungsvolumens des Wirkstoffs lag im Steady-State während der terminalen Phase bei 522 L (71 %).

Metabolismus (Biotransformation)

• Zanubrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A metabolisiert. 
• Der Wirkstoff ist außerdem ein schwacher Induktor von CYP2B6 und CYP2C8. 
• Zudem handelt es sich bei Zanubrutinib wahrscheinlich um ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp).

Elimination

• Die mittlere Halbwertszeit (t_½) von Zanubrutinib beträgt etwa zwei bis vier Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 160 mg oder 320 mg. Das geometrische Mittel (CV %) der scheinbaren oralen Clearance von Zanubrutinib betrug während der terminalen Phase 128 L/h (61 %).
• Der BTK-Inhibitor wurde bei einer Dosis von 320 mg von gesunde Probanden zu etwa 87 % über die Fäzes (38 % unverändert) und zu 8% renal (< 1% unverändert) eliminiert.

Dosierung

Die empfohlene Gesamttagesdosis beträgt 320 mg Zanubrutinib. Die Behandlung sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Bei BRUKINSA 80 mg Hartkapseln kann die Tagesdosis entweder einmal täglich (vier Kapseln mit 80 mg) oder aufgeteilt in zwei Dosen von 160 mg zweimal täglich (zwei Kapseln mit 80 mg) eingenommen werden.

Bei BRUKINSA 160 mg Filmtabletten kann die Tagesdosis entweder einmal täglich (zwei Tabletten mit 160 mg) oder zweimal täglich (eine Tablette mit 160 mg zweimal täglich) eingenommen werden.

Kombination mit Obinutuzumab

• Zanubrutinib muss vor der Obinutuzumab‑Infusion verabreicht werden.
• Obinutuzumab‑Dosierung:
  • Zyklus 1: Tage 1, 8 und 15 → 1.000 mg i.v.
  • Ab Zyklus 2 bis Zyklus 6: Tag 1 → 1.000 mg i.v.
  • Alternativ (nach Ermessen des Arztes): 100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2 von Zyklus 1
• Eine Obinutuzumab‑Erhaltungstherapie (bis zu zwei Jahre, alle zwei Monate) kann verabreicht werden.

Auftreten von Nebenwirkungen

Bei Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher kann eine Dosisanpassung notwendig sein. Nähere Informationen hierzu sind der Fachinformation zu entnehmen.

Dosisanpassung bei Begleitmedikation mit Einfluss auf CYP-Enzymsystem

• Starke CYP3A‑Inhibitoren: 80 mg einmal täglich.
• Mäßige CYP3A‑Inhibitoren: 160 mg einmal täglich oder 80 mg zweimal täglich.
• Schwache CYP3A‑Inhibitoren: keine Dosisanpassung erforderlich.
• Starke oder mäßige CYP3A‑Induktoren: gleichzeitige Anwendung vermeiden.

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) sollten eine reduzierte Dosis von 80 mg Zanubrutinib zweimal täglich erhalten. Die Sicherheit von Zanubrutinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht; diese Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen können bei einer Zanubrutinib‑Monotherapie sehr häufig (≥ 1/10) auftreten.

• Infektionen der oberen Atemwege, Pneumonie
• Harnwegsinfektionen
• Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie
• Verringerung der Blutplättchen-, Neutrophilenzahl und Hämoglobinspiegel
• Schwindel
• Blutergüsse, Prellungen
• Blutungen/Hämatome, Hämaturie
• Husten
• Durchfall, Verstopfung
• Hautausschlag
• Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Rückenschmerzen, Arthralgie
• Erschöpfung
• Hypertonie

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (> 3 %) einer Zanubrutinib‑Monotherapie waren Neutropenie, Pneumonie, Hypertonie, Thrombozytopenie, Anämie und Blutungen/Hämatome.

Wechselwirkungen

Da Zanubrutinib hauptsächlich über das Enzym CYP3A4 metabolisiert wird, müssen bei der Anwendung einige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln beachtet werden.

CYP3A4-Hemmer

Bei gleichzeitiger Anwendung von Zanubrutinib und Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen, kann die Zanubrutinib-Exposition erhöht sein. Bei starken CYP3A4-Hemmern wie den folgenden sollte eine Dosisreduktion erfolgen:

• Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol
• Clarithromycin
• Indinavir, Lopinavir, Ritonavir
• Telaprevir

Bei gleichzeitiger Anwendung mäßiger CYP3A4-Inhibitoren sollte die Dosis ebenfalls reduziert werden. Bei schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mäßige Hemmer sind beispielsweise:

• Erythromycin, Ciprofloxacin
• Verapamil, Diltiazem
• Dronedaron
• Fluconazol
• Aprepitant
• Imatinib
• Grapefruitsaft, Bitterorangen

CYP3A4-Induktoren

Schwache CYP3A4-Induktoren können bei gleichzeitiger Gabe von Zanubrutinib mit Vorsicht angewendet werden. Starke und mäßige CYP3A4-Induktoren können die Zanubrutinib-Exposition reduzieren und sollten vermieden werden. Dazu zählen:

• Rifampicin
• Nafcillin
• Carbamazepin, Phenytoin
• Johanniskraut
• Bosentan
• Efavirenz, Etravirin
• Modafinil

CYP-Substrate

Der Wirkstoff Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor der Enzyme CYP3A und CYP2C19. Die gleichzeitige Anwendung kann die Plasmakonzentration von Substraten dieser Enzyme verringern. Die gleichzeitige Anwendung mit Substraten mit geringer therapeutischer Breite sollte daher mit Vorsicht erfolgen, z. B.:

• Alfentanil, Fentanyl
• Ciclosporin
• Dihydroergotamin, Ergotamin
• Pimozid
• Chinidin
• Sirolimus, Tacrolimus
• S-Mephenytoin

Substrate von P-Glykoprotein

Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib mit oralen Substraten des Effluxtransporters P‑Glykoprotein (P‑gp) mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin), sollte mit Vorsicht erfolgen, da Zanubrutinib deren Konzentrationen erhöhen kann.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Zanubrutinib ist bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert.

Schwangerschaft

Zanubrutinib darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung des Wirkstoffs bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben zudem eine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Stillzeit

Es ist weder bekannt, ob Zanubrutinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, noch wurden präklinischen Studien durchgeführt. Aus diesem Grund kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung mit Zanubrutinib zu unterbrechen.

Verkehrstüchtigkeit

Zanubrutinib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde unter der Therapie mit dem BTK-Inhibitor über Müdigkeit, Schwindel und Asthenie berichtet. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn die Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beurteilt wird.

Anwendungshinweise

Die Einleitung und Überwachung der Therapie mit Zanubrutinib ist durch einen Arzt mit Erfahrung in der Anwendung onkologischer Arzneimittel durchzuführen.

Blutungsrisiko & Blutbildkontrolle

Zanubrutinib kann das Risiko für Blutungen bei Patienten, die eine Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien erhalten, erhöhen. Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit Zanubrutinib angewendet werden. Die Risiken und Nutzen einer gleichzeitigen Therapie mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern sollten gegeneinander abgewogen werden.

Die Patienten sollten auf Anzeichen von Blutungen überwacht werden. Da während der Behandlung mit Zanubrutinib Zytopenien vom Grad 3 oder 4 auftreten können, sollte das große Blutbild während der Therapie monatlich überwacht werden. Der Nutzen und das Risiko einer Unterbrechung der Anwendung von Zanubrutinib für 3 bis 7 Tage vor und nach einer Operation sollte abhängig von der Art des Eingriffs und des Blutungsrisikos gegeneinander abgewogen werden.

Infektionsrisiko

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Infektionen ist eine Prophylaxe gemäß Behandlungsstandard in Betracht zu ziehen.

Vor Beginn der Behandlung mit Zanubrutinib sollte der Hepatitis B-Status des Patienten erhoben werden. Bei Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Virus (HBV) getestet werden oder eine positive Hepatitis-B-Serologie aufweisen, wird vor Beginn der Behandlung die Konsultation eines Spezialisten für Lebererkrankungen empfohlen.

Sonnenschutz

Die häufigsten sekundären Primärmalignome, die unter Zanubrutinib auftraten, waren Hautkrebs. Patienten sollten daher auf die Anwendung von Sonnenschutz hingewiesen werden.

Vorhofflimmern und -flattern

Patienten, insbesondere solche mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie und akuten Infektionen sollten auf Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern und Vorhofflattern überwacht und bei Bedarf entsprechend behandelt werden.

Tumorlysesyndrom

Die Anwendung einer Monotherapie mit Zanubrutinib kann insbesondere bei CLL-Patienten gelegentlich zum Tumorlysesyndrom führen. Relevante Risiken (z. B. hohe Tumorlast oder Harnsäurespiegel im Blut) sollten bewertet und geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden; die Patienten sollten engmaschig überwacht und entsprechend behandelt werden.

Verhütung bei Frauen im gebärfähigen Alter

• Frauen müssen während der Anwendung von Zanubrutinib und bis zu einem Monat nach Behandlungsende eine Schwangerschaft vermeiden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung von Zanubrutinib und bis zu einem Monat nach der Beendigung der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.
• Da derzeit nicht bekannt ist, ob Zanubrutinib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann, müssen Frauen, die hormonelle Verhütungsmethoden anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Beginn der Therapie ein Schwangerschaftstest empfohlen.

Natrium- und Lactose-Hinweis

• Zanubrutinib enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• BRUKINSA 160 mg Filmtabletten enthalten Lactose‑Monohydrat. Patienten mit seltener hereditärer Galactose‑Intoleranz, völligem Lactase‑Mangel oder Glucose‑Galactose‑Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Alternativen

Die Therapie des Morbus Waldenström richtet sich nach dem Allgemeinzustand bzw. nach eventuell vorhandenen Komorbiditäten des Patienten. Für Betroffene, die mindesteins eine vorherige Therapie erhalten haben oder zur Erstlinientherapie bei Patienten, die nicht für eine Chemoimmuntherapie geeignet sind, stehen außerdem folgende Optionen zur Verfügung.

• Wiederholung der Standardtherapie (Rituximab + Chemotherapie bei Rezidiv)
• Ibrutinib (bei Rezidiv oder wenn Chemoimmuntherapie ungeeignet)
• Bortezomib + Rituximab (Off-Label-Use, nur bei Rezidiv)
• Myeloablative Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (klinisch aggressiver Verlauf bei jüngeren Patienten)

Die Behandlung der Marginalzonenlymphome richtet sich nach Lokalisation, Ausbreitung und Symptomatik. Es stehen klassische Zytostatika, zielgerichtete Tumortherapien (z. B. Rituximab) und/oder Antiinfektiva zur Verfügung.

Eine CLL kann ebenfalls mit konventioneller Chemotherapie, Antikörper-basierten Therapien (z. B. Anti-CD20-Antikörper) oder spezifischen Inhibitoren gegen bestimmte Enzyme oder Proteine (BTK, Pi3K, BCL2) behandelt werden.

Die Therapie des follikulären Lymphoms richtet sich nach dem Grad der Erkrankung. Im Idealfall sollten alle follikulären Lymphome im Rahmen von klinischen Studien in erfahrenen Zentren behandelt werden. Behandelt wird mit einer Strahlentherapie und/oder einer Chemotherapie. Medikamentös kommen dabei die Schemata R-CHOP (Rituximab plus Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon) und Obi-CHOP (Obinutuzumab plus Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon) am häufigsten angewendet.