Zopiclon

Anwendung

Zopiclon wird angewendet zur Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen bei Erwachsenen und sollte nur bei Schlafstörungen von klinisch bedeutsamem Schweregrad verwendet werden.

Anwendungsart

Der Wirkstoff Zopiclon ist in Form von Filmtabletten in den Stärken 3,75 und 7,5 mg auf dem deutschen Markt zugelassen.

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff Zopiclon ist chemisch gesehen ein Cyclopyrrolon-Derivat. Zopiclon interagiert mit der α- und γ-Untereinheit des GABA_A-Rezeptors. Die Folge dieser Wechselwirkung mit dem GABA_A-Rezeptor ist die Verstärkung der Reaktionen auf GABA, was durch elektrophysiologische Methoden gezeigt werden konnte.

Zopiclon wirkt:

• sedierend
• hypnotisch
• anxiolytisch
• muskelrelaxierend
• antikonvulsiv

Im Vergleich zu den Benzodiazepinen hat Zopiclon offenbar einen geringeren Einfluss auf die Schlafarchitektur, insbesondere die REM-Schlafphasen scheinen weniger beeinträchtigt zu werden.

Pharmakokinetik

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Zopiclon schnell resorbiert und erreicht maximale Plasmaspiegel nach 1,5 bis 2 Stunden. Die Resorption ist geschlechtsunspezifisch und wird dabei nicht durch Einnahmezeit oder Einnahmehäufigkeit beeinflusst.

Verteilung

Zopiclon wird rasch aus dem zentralen Kompartiment im Organismus verteilt. Die Plasmaeiweißbindung ist mit ca. 45 Prozent relativ niedrig und nicht sättigbar. Das Risiko von medikamentösen Interaktionen aufgrund der Plasmaeiweißbindung dürfte deshalb sehr gering sein. Während der Laktation gleichen sich die pharmakokinetischen Profile in Blutplasma und der Muttermilch, d. h. der Säugling würde ca. 1 Prozent der mütterlichen Tagesdosis erhalten.

Biotransformation

Zopiclon kumuliert nicht nach wiederholter Einnahme und die interindividuelle Variationsbreite scheint gering zu sein. Zopiclon wird im Wesentlichen zu zwei Metaboliten metabolisiert: Das im Tiermodell pharmakologisch aktive Zopiclon-N-oxid (Plasma-HWZ: 4,4 Stunden) und das nicht aktive N-Desmethyl-Zopiclon (Plasma-HWZ: 7,3 Stunden). Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Metabolisierung hauptsächlich über das Isoenzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4 erfolgt. An der Bildung von N-Desmethyl-Zopiclon scheint CYP2C8 ebenfalls beteiligt zu sein.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 5 Stunden. Die Abnahme des Plasmaspiegels ist dabei dosisunabhängig (im Bereich der therapeutischen Dosierung). Zopiclon wird hauptsächlich in metabolisierter Form eliminiert, was die niedrige renale Clearance von unverändertem Zopiclon (durchschnittlich 8,4 ml/min) und eine Plasma-Clearance von 232 ml/min zeigen. Die Ausscheidung der Substanz und der Metaboliten erfolgt zu ca. 80 Prozent renal und zu ca. 16 Prozent mit den Faeces.

Pathophysiologische Variationen

In zahlreichen Studien konnte bei älteren Patienten trotz leicht verzögerter hepatischer Metabolisierung und verlängerter Eliminations-Halbwertszeit von Zopiclon (ca. 7 Stunden) auch bei wiederholter Gabe keine Kumulation beobachtet werden. Auch bei Niereninsuffizienz wurde selbst nach Gabe über einen längeren Zeitraum keine Kumulation von Zopiclon oder seiner Metaboliten festgestellt. Zopiclon ist zudem dialysierbar. Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Plasma-Clearance von Zopiclon durch eine Verlangsamung der Demethylierung deutlich verringert. Bei diesen Patienten sollte deshalb eine Dosisreduktion vorgenommen werden.

Dosierung

Die empfohlene Tagesdosis von Zopiclon beträgt 7,5 mg einmal täglich. Generell sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden.

Nebenwirkungen

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) kommt es bei der Anwendung von Zopiclon zu folgenden Nebenwirkungen:

• Geschmacksstörung (bitterer Geschmack)
• Benommenheit am folgenden Tage
• Mundtrockenheit

Wechselwirkungen

Für die Anwendung von Zopiclon bestehen folgende Wechselwirkungen:

• Opioide; Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung wird erhöht
• Sedativa, Hypnotika, Analgetika, Narkotika, Anästhetika, Neuroleptika, Antiepileptika, Anxiolytika, sedativ wirksame Antihistaminika, Antidepressiva, Lithium-Präparate: gegenseitige Verstärkung der zentraldämpfenden Wirkung
• Narkoanalgetika: Verstärkung der euphorisierenden Wirkung und damit beschleunigte Abhängigkeitsentwicklung möglich
• Muskelrelaxanzien; relaxierende Wirkung wird verstärkt
  CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Cimetidin, Erythromycin, Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir): Erhöhung der Plasmaspiegel von Zopiclon
• CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut): Erniedrigung der Plasmaspiegel von Zopiclon
• Alkohol: Während der Behandlung mit Zopiclon sollte kein Alkohol getrunken werden, da hierdurch die Wirkung von Zopiclon in nicht vorhersehbarer Weise verändert und verstärkt werden kann. Auch die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, werden durch diese Kombination zusätzlich beeinträchtigt.

Kontraindikation

Zopiclon darf nicht angewendet werden:

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• bei Myasthenia gravis
• bei schwerer Ateminsuffizienz
• bei schwerem Schlafapnoe-Syndrom
• bei schwerer Leberinsuffizienz (aufgrund der Gefahr einer Enzephalopathie)
• bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
• in der Stillzeit

Schwangerschaft

Zopiclon kann bei einer Anwendung in den drei letzten Monaten der Schwangerschaft, vor oder während der Geburt zu erniedrigter Körpertemperatur, Blutdruckabfall und Atemdepression, herabgesetzter Muskelspannung und Trinkschwäche beim Neugeborenen führen.

Bei längerer Einnahme im späteren Stadium der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen eine physische Abhängigkeit und damit verbunden das Risiko postnataler Entzugserscheinungen entstehen. Die Einnahme von Zopiclon wird während der kompletten Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Zopiclon darf in der Stillzeit nicht angewendet werden, auch wenn die Konzentration von Zopiclon in der Muttermilch sehr niedrig ist.

Verkehrstüchtigkeit

Da Zopiclon zu Sedierung führt und durch seine Wirkung auf das zentrale Nervensystem, das Risiko von Amnesie, verminderter Konzentrationsfähigkeit und beeinträchtigter Muskelfunktion besteht, kann sich Zopiclon nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Arbeiten mit Maschinen auswirken. Für mindestens 12 Stunden nach Einnahme von Zopiclon sollten deshalb Tätigkeiten wie das Führen und Bedienen von Maschinen vermieden werden.

Alternativen

Neben den Z-Substanzen (Zaleplon, Zolpidem, Zopiclon, Eszopiclon) werden häufig auch Benzodiazepine zur Kurzzeittherapie von Schlafstörungen angewendet. Für die kurzfristige Therapie von Schlafstörungen können off-label auch das Antidepressivum Mirtazapin sowie das atypische Neuroleptikum Quetiapin angewendet werden.

Darüber hinaus steht seit Mitte November 2022 mit Daridorexant (Quviviq) ein neuer Wirkstoff zur Behandlung von Insomnie zur Verfügung. Quviviq unterscheidet sich als Orexin-Rezeptorantagonist in seinem Wirkmechanismus von allen bisher zugelassenen Schlafmitteln.

Hinweise

Bei der Verordnung von Z Substanzen sollte wie auch bei der Verordnung von Benzodiazepinen die 5-K-Regel der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft beachtet werden:

1. Einsatz nur bei klarer Indikation
2. Anwendung der kleinsten möglichen Dosis
3. Anwendung über den kürzesten möglichen Zeitraum
4. Kein abruptes Absetzen
5. Kontraindikationen sind zu beachten