Ceritinib

Anwendung

Ceritinib wird als Monotherapie angewendet bei erwachsenen Patienten:

• zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen, Anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positiven, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC)
• als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen, Anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positiven, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC), die mit Crizotinib vorbehandelt wurden.

Wirkmechanismus

Ceritinib ist ein selektiver Inhibitor der Anaplastischen Lymphomkinase (ALK), die bei circa 2-7% der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome mutiert ist. Hierdurch kommt es zur konstitutiven Aktivierung der Kinase-Funktion des Proteins, was in der Folge zu einer der Dysregulation der nachgeschalteten onkogenen Signalwege und der unkontrollierten Expansion der Tumorzellen führt.

Ceritinib übt seine therapeutische Wirkung aus, indem es die Autophosphorylierung von ALK, die ALK-vermittelte Phosphorylierung des nachgeschalteten Signalproteins STAT3 und die Proliferation von ALK-abhängigen Krebszellen hemmt. Hierdurch wird das Wachstum von Tumorzellen mit onkogenen ALK-Mutationen spezifisch unterdrückt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Anwendung wurden nach etwa 4 bis 6 Stunden Spitzenkonzentrationen erreicht.

Verteilung

• Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 4230 l nach einer Einzeldosis von 750 mg.
• Ceritinib wird unabhängig von der Wirkstoffkonzentration zu 97% an menschliche Plasmaproteine ​​gebunden.

Metabolisierung

• In-vitro-Studien zeigten, dass CYP3A das wichtigste Enzym ist, das an der metabolischen Clearance von Ceritinib beteiligt ist.
• Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 750 mg radioaktiv markiertem Ceritinib war Ceritinib als Muttersubstanz die wichtigste zirkulierende Komponente (82%) im menschlichen Plasma.

Elimination

• Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 750 mg radioaktiv markiertem Ceritinib wurden 92,3% der verabreichten Dosis im Stuhl wiedergefunden (davon 68% als unveränderte Muttersubstanz), während 1,3% der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden wurden.
• Die terminale Halbwertszeit beträgt 41 Stunden.
• Das geometrische Mittel der scheinbaren Clearance von Ceritinib war im Steady-State nach einer täglichen Dosis von 750 mg niedriger (33,2 l/h) als nach einer Einzeldosis von 750 mg (88,5 l/h).

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 450 mg Ceritinib oral einmal täglich mit einer Mahlzeit, immer zu derselben Uhrzeit.

Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter Ceritinib sind:

• Übelkeit
• Diarrhö
• Erbrechen
• Müdigkeit
• erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel

Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören gastrointestinale Toxizität, Hepatotoxizität, interstitielle Lungenerkrankung, verlängertes QT-Syndrom, Hyperglykämie, Bradykardie und Pankreatitis.

Wechselwirkungen

In-vitro-Studien zeigten, dass Ceritinib ein Substrat von CYP3A4 und des Efflux-Transporters P-Glykoprotein (P-gp) ist und CYP3A4 und CYP2C9 hemmen kann. Ceritinib ist kein Substrat von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Multidrug Resistance Protein (MRP2), Organic Cation Transporter (OCT1), Organic Anion Transporter (OAT2) oder Organic Anion Transporting Polypeptid (OATP1B1).

In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Ceritinib nicht die apikalen Effluxtransporter P-gp, BCRP, MRP2, die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3, die renalen anionischen Transporter OAT1 und OAT3 oder die organischen kationischen Transporter OCT1 und OCT2.

Starke CYP3A4/P-gp-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) können die systemische Exposition gegenüber Ceritinib erhöhen; daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren vermieden werden. Wenn jedoch die gleichzeitige Gabe von Ceritinib und starken CYP3A4-Inhibitoren, einschließlich bestimmter antiretroviraler Arzneimittel (z. B. Ritonavir), Makrolid-Antibiotika (z. B. Telithromycin), Antimykotika (z. B. Ketoconazol) und Nefazodon unvermeidbar ist, sollte die Ceritinib-Dosis um etwa ein Drittel reduziert werden.

Auch Grapefruit und Grapefruitsaft sollten während der Behandlung mit Ceritinib nicht konsumiert werden, da sie CYP3A hemmen können.

Starke CYP3A4/P-gp-Induktoren (z. B. Rifampicin) können die Ceritinib-Exposition verringern; daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Ceritinib mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut) vermieden werden.

Darüber hinaus sollte die gleichzeitige Anwendung von CYP3A- und CYP2C9-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie eine geringe therapeutische Breite haben, oder mit Substraten, die größtenteils durch diese Enzyme metabolisiert werden, vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Ceritinib mit diesen Wirkstoffen unvermeidlich ist, sollte eine Dosisreduktion von CYP3A-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin) und CYP2C9-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Phenytoin, Warfarin) in Betracht gezogen werden.

Kontraindikationen

Ceritinib darf bei Überempflindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff nicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ceritinib bei Schwangeren vor und auch tierexperimentelle Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität
sind nicht ausreichend. Ceritinib darf deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ceritinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden kann, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Ceritinib verzichtet werden soll.

Verkehrstüchtigkeit

Ceritinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen während der Behandlung ist
Vorsicht geboten, da bei den Patienten Müdigkeit oder Sehstörungen auftreten können.

Alternativen

Weitere Anaplastische Lymphomkinase (ALK)-Inhibitoren sind neben Ceritinib:

• Alectinib
• Brigatinib
• Crizotinib
• Lorlatinib