Epoetin zeta

Anwendung

Epoetin zeta ist ein Erythropoetin-Analogon, das die Bildung von roten Blutkörperchen (Erythropoese) unterstützt. Es wird vor allem bei Patienten eingesetzt, deren Nieren nicht ausreichend eigenes Erythropoetin (EPO) produzieren.

Folgend sind die Indikation für Epoetin zeta aufgeführt:

• Symptomatische Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz: Bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen unter Hämodialyse, Erwachsenen unter Peritonealdialyse sowie Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind.
• Anämie bei Krebspatienten: Bei Erwachsenen mit soliden Tumoren, malignen Lymphomen oder multiplem Myelom, die eine Chemotherapie erhalten, um den Transfusionsbedarf zu reduzieren.
• Autologe Blutgewinnung: Bei Erwachsenen zur Steigerung der Eigenblutgewinnung vor geplanten großen operativen Eingriffen bei mittelschwerer Anämie (Hämoglobin 10–13 g/dl).
• Reduktion des Transfusionsbedarfs: Bei Erwachsenen vor großen orthopädischen Eingriffen mit hohem Transfusionsrisiko, bei mittelschwerer Anämie und erwartetem Blutverlust von 900–1.800 ml.
• Symptomatische Anämie bei Myelodysplastischen Syndromen (MDS): Bei Erwachsenen mit Niedrigrisiko-MDS und niedrigen Erythropoetin-Serumspiegeln (≤200 mU/ml).

Anwendungsart

Bei folgenden Patientengruppen sollte eine subkutane Anwendung erfolgen:

• Nicht dialysepflichtige Erwachsene mit chronischer Niereninsuffizienz
• Peritonealdialyse-Patienten
• Erwachsene mit einer Chemotherapie-induzierten Anämie
• Erwachsene vor großen orthopädischen Eingriffen
• Erwachsene mit einem Niedrigrisiko-Myelodysplastischen Syndrom

Folgende Patientengruppen sollten Epoetin zeta intravenös verabreicht bekommen:

• Erwachsene mit chronischer Niereninsuffizienz, wenn aufgrund einer Hämodialyse routinemäßig ein venöser Zugang vorliegt
• Erwachsene Patienten im autologen Blutspendeprogramm
• Pädiatrische Hämodialysepatienten mit einer symptomatischen Anämie, die routinemäßig über einen venösen Zugang verfügen

Wirkmechanismus

Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoproteinhormon, das hauptsächlich in den Nieren als Reaktion auf Sauerstoffmangel gebildet wird und eine zentrale Rolle bei der Regulation der Bildung roter Blutkörperchen (Erythropoese) spielt. Es wirkt auf alle Phasen der Erythropoese, wobei der größte Effekt auf die Vorläuferzellen der Erythrozyten ausgeübt wird. Durch die Bindung an spezifische Rezeptoren auf der Zelloberfläche aktiviert EPO Signalwege, die die Zellteilung fördern und den programmierten Zelltod hemmen. Epoetin zeta ist in seiner Aminosäuresequenz mit dem körpereigenen EPO identisch und lässt sich in funktionellen Tests nicht vom natürlichen EPO unterscheiden.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die Serumspiegel von Epoetin zeta erreichen 12 bis 18 Stunden nach subkutaner Injektion ihr Maximum.
• Nach wöchentlicher subkutaner Gabe von 600 I.E./kg zeigt sich keine Kumulation.
• Die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Gabe liegt bei etwa 20% bei gesunden Probanden.

Verteilung

• Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe von 50–100 I.E./kg beträgt bei gesunden Probanden etwa 49,3 ml/kg.
• Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz liegt das Verteilungsvolumen nach einmaliger intravenöser Gabe (12 I.E./kg) bei 57–107 ml/kg und nach wiederholter Gabe (48–192 I.E./kg) bei 42–64 ml/kg.

Metabolismus

• Angaben zum spezifischen Metabolismus von Epoetin zeta sind nicht verfügbar.

Elimination

• Die Halbwertszeit nach wiederholter intravenöser Gabe bei gesunden Probanden beträgt etwa 4 Stunden. Bei subkutaner Anwendung wird die Halbwertszeit auf etwa 24 Stunden geschätzt.
• Die mittlere Clearance (CL/F) bei gesunden Probanden beträgt 31,2 ml/h/kg bei dreimal wöchentlicher Gabe von 150 I.E./kg und 12,6 ml/h/kg bei einmal wöchentlicher Gabe von 40.000 I.E.
• Bei anämischen Tumorpatienten beträgt die Clearance 45,8 ml/h/kg bei dreimal wöchentlicher Gabe von 150 I.E./kg und 11,3 ml/h/kg bei einmal wöchentlicher Gabe von 40.000 I.E.
• Die Clearance ist bei anämischen Tumorpatienten unter Chemotherapie geringer als bei gesunden Probanden.

Dosierung

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtig)

Korrekturphase

• Anfangsdosis: 50 I.E./kg Körpergewicht (KG) dreimal wöchentlich intravenös.
• Dosisanpassung: Alle 4 Wochen um 25 I.E./kg KG erhöhen oder senken, um einen Hämoglobinwert von 10–12 g/dl zu erreichen.

Erhaltungsphase

• Wöchentliche Gesamtdosis: 75–300 I.E./kg KG.
• Zielwert: Hämoglobin zwischen 10–12 g/dl.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (nicht dialysepflichtig)

Korrekturphase

• Anfangsdosis: 50 I.E./kg KG dreimal wöchentlich subkutan.
• Dosisanpassung: Alle 4 Wochen um 25 I.E./kg KG erhöhen oder senken.

Erhaltungsphase

• Dosisfrequenz: Dreimal wöchentlich oder einmal wöchentlich/alle zwei Wochen.
• Maximale Dosis: 150 I.E./kg KG (3× wöchentlich), 240 I.E./kg KG (wöchentlich) oder 480 I.E./kg KG (alle 2 Wochen).

Patienten mit Chemotherapie-induzierter Anämie

Anfangsdosis: 150 I.E./kg KG dreimal wöchentlich subkutan oder 450 I.E./kg KG einmal wöchentlich.

Dosisanpassung: Bei zu schnellem Hämoglobinanstieg (> 2 g/dl pro Monat) Dosis um 25–50% reduzieren. Wenn Hämoglobin > 13 g/dl, Therapie unterbrechen bis Hämoglobin < 12 g/dl, dann mit um 25% reduzierter Dosis fortsetzen.

Patienten im autologen Blutspendeprogramm

Dosierung: 600 I.E./kg KG zweimal pro Woche intravenös über 3 Wochen vor der Operation.

Patienten vor einem großen orthopädischen Eingriff

Dosierung: 600 I.E./kg KG subkutan einmal wöchentlich über 3 Wochen vor der Operation und am Operationstag. Bei verkürzter präoperativer Zeit täglich 300 I.E./kg KG über 10 Tage vor und nach der Operation.

Patienten mit Niedrigrisiko-MDS

• Anfangsdosis: 450 I.E./kg KG (max. 40.000 I.E.) einmal wöchentlich subkutan.
• Dosisanpassung: Hämoglobin zwischen 10–12 g/dl halten, maximale Dosis 1.050 I.E./kg KG (80.000 I.E.) pro Woche.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen bzw. sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Epoetin zeta auftreten können, zählen:

• Kopfschmerzen
• Hypertonie
• Venöse und arterielle Thrombosen
• Husten
• Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen
• Ausschlag
• Arthralgie, Knochenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten
• Fieber
• Schüttelfrost, grippeähnliche Symptome, Reaktion an der Injektionsstelle sowie periphere Ödeme

Gelegentliche sowie seltene Nebenwirkungen, die potenziell unter Epoetin zeta auftreten können, umfassen:

• Hyperkaliämie
• Überempfindlichkeit
• Anaphylaktische Reaktionen
• Krampfanfälle
• Hypertensive Krisen
• Kongestion der Atemwege
• Urtikaria
• Angioneurotisches Ödem
• Akute Porphyrie

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Epoetin zeta zu beachten:

• Keine Beeinflussung der Verstoffwechselung anderer Arzneimittel: Es gibt keine Hinweise darauf, dass Epoetin zeta die Verstoffwechselung anderer Medikamente beeinflusst.
• Erythropoese-hemmende Arzneimittel: Medikamente, die die Bildung von roten Blutkörperchen hemmen, können das Ansprechen auf Epoetin zeta reduzieren.
• Ciclosporin: Da Ciclosporin an rote Blutkörperchen bindet, besteht ein potenzielles Risiko für Wechselwirkungen. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten die Ciclosporin-Blutspiegel überwacht und die Dosis dem steigenden Hämatokrit entsprechend angepasst werden.
• G-CSF und GM-CSF: Es gibt keine Hinweise auf Wechselwirkungen zwischen Epoetin zeta und diesen Wachstumsfaktoren in Bezug auf hämatologische Differenzierung oder Zellproliferation.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Epoetin zeta ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff
• Patienten, die unter der Behandlung mit einem Erythropoetin an einer Erythroblastopenie in der Vorgeschichte erkrankten
• Unkontrollierter Hypertonie
• Allen Kontraindikationen, die bei einem autologen Blutspendeprogramm beachtet werden müssen
• Chirurgischen Patienten, wenn keine ausreichende Thromboseprophylaxe durchgeführt werden kann
• Schwerer Koronar- sowie peripherer Gefäß-, Karotid- oder Hirngefäßkrankheit bei Patienten, die für einen elektiven orthopädischen Eingriff vorgesehen sind und die nicht an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen können

Schwangerschaft

Es gibt nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Epoetin zeta während der Schwangerschaft. In Tierversuchen wurde eine schädliche Wirkung auf die Fortpflanzung festgestellt. Daher sollte Epoetin zeta bei Schwangeren nur eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen die möglichen Risiken für das ungeborene Kind überwiegt. Schwangeren wird von der Teilnahme an einem EigenblutsSpendeprogramm unter der Anwendung von Epoetin zeta abgeraten.

Stillzeit

Es ist unklar, ob Epoetin zeta in die Muttermilch übergeht. Deshalb sollte das Medikament bei stillenden Frauen mit Vorsicht angewendet werden. Die Entscheidung, ob das Stillen oder die Therapie mit Epoetin zeta fortgesetzt oder unterbrochen werden soll, muss unter Berücksichtigung des Nutzens für das Kind und der Vorteile der Behandlung für die Mutter getroffen werden. Stillenden Frauen wird von der Teilnahme an einem Eigenblutspendeprogramm während der Anwendung von Epoetin zeta abgeraten.

Verkehrstüchtigkeit

Epoetin zeta hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Epoetin zeta zu beachten:

• Rückverfolgbarkeit: Dokumentation der Arzneimittelbezeichnung und Chargenbezeichnung zur Verbesserung der Rückverfolgbarkeit.
• Blutdruckkontrolle: Blutdruck muss regelmäßig überwacht und behandelt werden. Bei unkontrollierbarem Bluthochdruck ist die Behandlung abzubrechen.
• Hypertensive Krisen: Plötzlich auftretende, starke Kopfschmerzen können ein Warnsignal sein. In solchen Fällen ist ärztliche Hilfe notwendig.
• Anwendung bei Krampfanfällen: Vorsicht bei Patienten mit Epilepsie oder einem erhöhten Risiko für Krampfanfälle.
• Leberinsuffizienz: Epoetin zeta ist bei Patienten mit chronischer Leberinsuffizienz nur vorsichtig anzuwenden.
• Thrombosegefahr: Erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt). Risiko muss gegen den Nutzen abgewogen werden.
• Thrombozytenkontrolle: Thrombozytenzahl sollte während der ersten acht Behandlungswochen regelmäßig kontrolliert werden.
• Anämieursachen: Vor Beginn der Behandlung sollten andere Ursachen für Anämie ausgeschlossen und behandelt werden.
• Eisenmangel: Während der Behandlung sollte auf ausreichende Eisenreserven geachtet und bei Bedarf eine Eisensubstitution erfolgen.
• Porphyrie: Epoetin zeta sollte bei Patienten mit Porphyrie nur vorsichtig eingesetzt werden.
• Schwere Hautreaktionen: Bei Anzeichen von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.
• Erythroblastopenie: Bei plötzlichem Wirkverlust sollte eine Erythroblastopenie (PRCA) in Betracht gezogen und die Behandlung abgebrochen werden.
• Tumorpatienten: Epoetine können das Tumorwachstum beeinflussen. Nutzen und Risiko der Behandlung sollten bei Krebspatienten sorgfältig abgewogen werden.
• Orthopädische Eingriffe: Patienten mit geplanten großen Operationen sollten eine angemessene Thromboseprophylaxe erhalten.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere gentechnologisch-hergestellte Erythropoetine als Alternative in Frage:

• Epoetin alfa
• Epoetin beta
• Epoetin delta

Zudem kann das wesentlich länger wirksame gentechnologische EPO-Analogon Darbepoetin alfa als Alternative in Betracht gezogen werden.