Grazoprevir

Anwendung

Grazoprevir ist in Kombination mit Elbasvir (als fix dosiertes Kombinationsprodukt Zepatier) mit oder ohne Ribavirin zur Behandlung von chronischen HCV-Infektionen bei Erwachsenen indiziert.

Wirkmechanismus

Grazoprevir ist ein NS3/4a-Protease-Inhibitor der zweiten Generation, der zur Hemmung der viralen HCV-Replikation eingesetzt wird. NS3/4a-Protease ist ein integraler Bestandteil der viralen Replikation und vermittelt die Spaltung des viral kodierten Polyproteins zu reifen Proteinen (NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B). Grazoprevir hemmt die NS3/4-Proteaseenzyme der HCV-Genotypen 1a, 1B und 4 mit IC₅₀-Werten von 7 pM, 4 pM bzw. 62 pM.

Pharmakokinetik

Resorption

• Grazoprevir erreicht maximale Plasmakonzentrationen 0,5-3 Stunden nach der Verabreichung.
• Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 27%.
• Bei Einnahme mit Nahrung erhöht sich die Spitzenkonzentration von Grazoprevir um das 2,8-Fache, jedoch wird dieser Expositionsanstieg als nicht klinisch relevant erachtet.

Verteilung

• Grazoprevir besitzt ein geschätztes scheinbares Verteilungsvolumen von 1250 Litern.
• Man geht davon aus, dass sich Grazoprevir hauptsächlich in der Leber verteilt, wobei seine Aufnahme durch das organische Anion transportierende Polypeptid 1B1/3 erleichtert wird.
• Grazoprevir wird zu mehr als 98,8% an Plasmaproteine ​​gebunden.
• Grazoprevir bindet sowohl menschliches Serumalbumin als auch α₁-saures Glykoprotein.

Metabolisierung

• Grazoprevir wird teilweise durch oxidativen Metabolismus eliminiert, der durch CYP3A vermittelt wird.
• Im menschlichen Plasma wurden keine zirkulierenden Metaboliten nachgewiesen.

Elimination

• Grazoprevir wird hauptsächlich mit den Fäzes ausgeschieden (90%), nur geringe Mengen (<1%)werden im Urin wiedergefunden.
• Das geometrische Mittel der scheinbaren terminalen Halbwertszeit von Grazoprevir beträgt 31 Stunden bei HCV-infizierten Patienten.

Dosierung

Grazoprevir wird in einer Dosis von 100 mg einmal täglich angewendet.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen einer Kombinationsbehandlung mit Grazoprevir und Elbasvir gehören:

• Kopfschmerzen
• verminderter Appetit
• Übelkeit
• Diarrhö
• Pruritus
• Alopezie
• Ermüdung
• Depression
• Myalgie, Arthralgie
• Schlaflosigkeit

Alternativen

Weitere antivirale Wirkstoffe zur Behandlung von Hepatitis C sind:

• Boceprevir
• Daclatasvir
• Dasabuvir
• Elbasvir
• Ribavirin
• Simeprevir
• Sofosbuvir
• Telaprevir