Idelalisib

Anwendung

Der PI3Kδ-Inhibitor Idelalisib wird in Kombination mit Rituximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) angewendet:

• die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder
• als Erstlinientherapie bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation bei Patienten, für die keine anderen Therapien geeignet sind.

Zusätzlich ist Idelalisib als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) indiziert, das refraktär nach zwei vorausgegangenen Therapielinien ist.

Anwendungsart

Idelalisib ist als Filmtablette mit Dosierungen von 100 und 150 mg auf dem deutschen Markt erhältlich.

Idelalisib ist zum Einnehmen bestimmt. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Filmtablette darf nicht zerkaut oder zerkleinert werden und kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die Behandlung mit Idelalisib sollte von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.

Wirkmechanismus

Idelalisib ist ein Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) Isoform p110δ (PI3Kδ), die bei B-Zell-Malignomen überaktiv ist. Dabei nimmt PI3Kδ eine Schlüsselrolle in verschiedenen Signalkaskaden ein, die die Proliferation, das Überleben, das Homing und die Retention maligner Zellen in Lymphgeweben und Knochenmark vermitteln.

Idelalisib hemmt selektiv die ATP-Bindung an die katalytische Domäne von PI3Kδ, wodurch die Phosphorylierung von Phosphatidylinositol-4,5-biphosphat (PIP2) zu Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat (PIP3) inhibiert und folglich die Aktivierung von Akt (Proteinkinase B) verhindert wird.

Durch Hemmung der über die Chemokinrezeptoren CXCR4 und CXCR5 vermittelten Signaltransduktion, die durch die Chemokine CXCL12 bzw. CXCL13 induziert wird, inhibiert Idelalisib das Homing und die Retention maligner B-Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors einschließlich Lymphgewebe und Knochenmark.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Einnahme wurden die Spitzen-Plasmakonzentrationen im nicht nüchternen Zustand 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme und im nüchternen Zustand 0,5 bis 1,5 Stunden nach der Einnahme gemessen.
• Die Idelalisib-Exposition im Plasma (c_max und AUC) ist zwischen 50 mg und 100 mg etwa proportional zur Dosis und bei mehr als 100 mg unterproportional zur Dosis.

Verteilung

• Idelalisib wird in klinisch üblichen Konzentrationen zu 93-94% an humane Plasmaproteine gebunden.
• Das mittlere Verhältnis der Konzentrationen in Blut und Plasma beträgt ca. 0,5.
• Das scheinbare (mittlere) Verteilungsvolumen von Idelalisib beträgt ca. 96 L.

Metabolismus (Biotransformation)

• Idelalisib wird hauptsächlich durch das Enzym Aldehydoxidase metabolisiert und in geringerem Maße durch CYP3A und UGT1A4.
• Der Hauptmetabolit GS-563117 ist der einzige zirkulierende Metabolit von Idelalisib, wobei dieser pharmakologisch inaktiv gegen PI3Kδ ist.

Elimination

• Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Idelalisib beträgt ca. 8,2 Stunden.
• Die scheinbare Clearance nach oraler Einnahme von 150 mg Idelalisib 2x täglich beträgt ca. 14,9 L/h.
• Idelalisib wird hauptsächlich über die Fäzes (ca. 78%) und nur in geringem Ausmaß renal (ca. 15%) eliminiert.

Pharmakokinetik bei Leberfunktionsstörungen

• Eine Studie zur Pharmakokinetik und Sicherheit von Idelalisib wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit mittelgradiger (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung durchgeführt.
• Nach einer Einzeldosis von 150 mg war die AUC von Idelalisib (gesamtes, d.h. gebundenes und ungebundenes) bei mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung etwa 60% höher als bei gematchten Kontrollen.
• Die AUC von (ungebundenem) Idelalisib war nach Berücksichtigung der unterschiedlichen Proteinbindung bei mittelgradiger Funktionsstörung um etwa 80% (1,8-Fach) und bei schwerer Funktionsstörung um etwa 152% (2,5-Fach) höher als bei gematchten Kontrollen.
• Eine Dosisanpassung ist bei leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung nicht erforderlich.
• Die Datenlage ist unzureichend, um Dosisempfehlungen für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu geben.

Dosierung

• 2x täglich 150 mg Idelalisib (Fortsetzung der Therapie, bis eine Krankheitsprogression oder nicht vertretbare Toxizität auftritt)
• Wenn der Patient die Dosis um bis zu 6 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt hat, sollte der Patient die versäumte Dosis so bald wie möglich nachholen und dann das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.
• Wenn der Patient die Dosis um mehr als 6 Stunden versäumt hat, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Dosisanpassung

Beim Auftreten folgender Nebenwirkungen ist in Abhängigkeit des Schweregrades eine Therapieunterbrechung oder Dosisanpassung erforderlich (detailliertere Informationen siehe Fachinformation):

• Lebertransaminase-Werte-Erhöhung (ALT/AST)
• Diarrhö/Colitis
• Pneumonitis
• Exanthem
• Neutropenie

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter der Behandlung mit Idelalisib auftreten können, sind:

• Infektionen (einschließlich Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie und CMV)
• Blutbildveränderungen (Neutropenie, Lymphozytose)
• Pneumonitis
• Diarrhö/Colitis
• Lebertransaminase-Werte-Erhöhung (ALT/AST)
• Exanthem
• Pyrexie

Die aufgelisteten Nebenwirkungen können potenziell schwerwiegend sein und einen Therapieabbruch erfordern.

Zusätzlich sind nach Markteinführung Fälle von Patienten mit Stevens-Johnson-Syndrom/toxischer epidermaler Nekrolyse beobachtet worden.

Wechselwirkungen

Idelalisib wird maßgeblich durch das Enzym Aldehydoxidase metabolisiert und in geringerem Maße durch CYP3A und Glucuronidierung (UGT1A4). Der PI3Kδ-Inhibitor und sein pharmakologisch inaktiver Hauptmetabolit GS-563117 sind darüber hinaus Substrate von P-gp und BCRP.

Mögliche Wechselwirkungen können demnach mit Wirkstoffen auftreten, die ebenfalls durch diese Enzyme verstoffwechselt werden oder bei denen es sich um Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme handelt.

• CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von Idelalisib mit mittelstarken oder starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut oder Carbamazepin sollte vermieden werden, da dies zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann (die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 150 mg Idelalisib und Rifampicin führt zu einer Verminderung der AUCinf von Idelalisib um etwa 75%).
• CYP3A-/P-gp-Inhibitoren: Bei der gleichzeitigen Anwendung mit einem CYP3A-/P-gp-Inhibitor wird eine initiale Dosisanpassung von Idelalisib als nicht notwendig erachtet, wobei eine verstärkte Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen wird (die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 400 mg Idelalisib und Ketoconazol, einem starken CYP3A-, P-gp- und BCRP-Inhibitor, in einer Dosierung von 400 mg einmal täglich führt zu einer Zunahme der c_max von Idelalisib um etwa 26% und der AUCinf um etwa 79%).
• CYP3A-Substrate: Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor, weshalb die gleichzeitige Anwendung von Idelalisib und CYP3A-Substraten zu einer erhöhten systemischen Exposition der CYP3A-Substrate führen und deren therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärken oder verlängern kann (die gleichzeitige Einnahme von Idelalisib und Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, führt zu einer Zunahme der c_max von Midazolam um etwa 140% und der AUC_inf um etwa 440% infolge der CYP3A-Hemmung durch GS-563117).
• CYP2C8-Substrate: Idelalisib wirkt in vitro sowohl hemmend als auch induzierend auf CYP2C8, wobei die Übertragbarkeit dieser Effekte auf die in vivo Situation fraglich ist (Vorsicht ist dennoch geboten, wenn Idelalisib zusammen mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die wie Paclitaxel Substrate von CYP2C8 sind, angewendet wird).
• Substrate induzierbarer Enzyme (z.B. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 und UGT): Idelalisib induziert in vitro mehrere Enzyme, weshalb ein Risiko für eine verminderte Exposition und eine dadurch verminderte Wirksamkeit von Substraten dieser induzierbaren Enzyme nicht ausgeschlossen werden kann (Vorsicht ist demnach geboten, wenn Idelalisib zusammen mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die wie Warfarin und Phenytoin Substrate mindestens eines dieser induzierbaren Enzyme sind, angewendet wird).
• BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3- und P-gp-Substrate: Bisherige Daten zeigen, dass es zu keiner klinisch bedeutsamen Hemmung von BCRP, OATP1B1/1B3 oder systemischem P-gp durch Idelalisib kommt, wobei das Risiko für eine P-gp-Hemmung im Gastrointestinaltrakt, die zu einer erhöhten Exposition der für intestinales P-gp empfindlichen Substrate wie Dabigatranetexilat führen kann, nicht ausgeschlossen werden kann.

Kontraindikationen

Idelalisib ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Es liegen unzureichend Daten für die Verwendung von Idelalisib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Idelalisib während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sichere Verhütungsmethode nutzen, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Idelalisib und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann folglich nicht ausgeschlossen werden, weshalb das Stillen während der Behandlung mit Idelalisib unterbrochen werden sollte.

Verkehrstüchtigkeit

Idelalisib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Schwerwiegende Infektionen

• Eine Behandlung mit Idelalisib sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine systemische bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion nicht begonnen werden.
• Unter Idelalisib sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen aufgetreten, darunter opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) und Infektionen mit dem Cytomegalievirus (CMV).
• Alle Patienten sollten über die gesamte Dauer der Behandlung mit Idelalisib und über einen Zeitraum von 2 bis 6 Monaten nach Behandlungsende prophylaktisch gegen eine PJP behandelt werden.
• Die Patienten sollten über die gesamte Dauer der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Atemwegserkrankungen überwacht werden und angewiesen werden, neu auftretende Atemwegssymptome unverzüglich zu melden.
• Bei Patienten mit positiver CMV-Serologie zu Beginn der Behandlung mit Idelalisib oder anderen Hinweisen auf eine CMV-Infektion in der Vorgeschichte werden eine regelmäßige klinische und Laborüberwachung auf eine CMV-Infektion empfohlen.
• Bei Patienten mit Hinweisen auf eine CMV-Virämie und klinischen Anzeichen einer CMV-Infektion sollte eine Unterbrechung der Einnahme von Idelalisib erwogen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.
• Bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Anzeichen und Symptomen oder Verhaltensauffälligkeiten sollten Ärzte eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) bei der Differenzialdiagnose in Betracht ziehen.
• Bei Verdacht auf eine PML sollten geeignete diagnostische Untersuchungen durchgeführt und die Behandlung unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen worden ist.

Neutropenie

• Unter Idelalisib können behandlungsbedingte Neutropenien vom Schweregrad 3 oder 4 einschließlich febriler Neutropenien auftreten.
• Bei allen Patienten sollte in den ersten 6 Monaten der Idelalisib-Therapie mindestens alle 2 Wochen das Blutbild bestimmt werden, während die Bestimmung bei Patienten mit einer ANZ von weniger als 1.000 pro mm³ mindestens einmal wöchentlich erfolgen sollte.

Hepatotoxizität

• In klinischen Studien mit Idelalisib sind ALT- und AST-Erhöhungen des Schweregrads 3 und 4 (> 5x oberer Normwert) aufgetreten sowie hepatozelluläre Schädigungen, einschließlich Leberversagen.
• Die Behandlung mit Idelalisib muss unterbrochen werden, wenn eine Erhöhung der ALT/AST-Werte des Schweregrads 3 oder 4 vorliegt.
• Eine Überwachung der Leberfunktion ist obligatorisch.
• Die Behandlung kann mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden, sobald die Werte auf Schweregrad 1 oder niedriger zurückgegangen sind (ALT/AST ≤ 3x oberer Normwert).
• Die ALT-, AST- und Gesamtbilirubin-Werte müssen bei allen Patienten alle 2 Wochen in den ersten 3 Behandlungsmonaten bestimmt werden, danach wenn klinisch angezeigt.
• Wenn eine Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte des Schweregrads 2 oder höher auftritt, müssen die ALT-, AST- und Gesamtbilirubin-Werte der Patienten wöchentlich überwacht werden, bis die Werte auf Schweregrad 1 oder niedriger zurückgegangen sind.

Leberfunktionsstörungen

• Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird eine verstärkte Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Exposition bei dieser Patientenpopulation erhöht ist, insbesondere bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (keine Studien vorhanden).

Hepatitis

• Idelalisib wurde bei Patienten mit chronischer, aktiver Hepatitis, einschließlich viraler Hepatitis, nicht untersucht, weshalb in diesen Fällen Vorsicht geboten ist.

Diarrhö/Colitis

• Fälle von schwerer Colitis, die in Zusammenhang mit der Einnahme von Idelalisib stehen, treten relativ spät (mehrere Monate) nach Behandlungsbeginn auf.
• Diese Fälle gehen mit einer schnellen Verschlechterung einher, klingen jedoch innerhalb weniger Wochen nach Unterbrechung der Anwendung und zusätzlicher symptomatischer Behandlung (z.B. antiinflammatorische Wirkstoffe wie enteral angewendetes Budesonid) wieder ab.

Pneumonitis und organisierende Pneumonie

• Bei Patienten mit schwerwiegenden pulmonalen Ereignissen sollte die Behandlung mit Idelalisib unterbrochen werden und der Patient im Hinblick auf eine erklärende Ätiologie beurteilt werden.
• Wenn eine mittelgradige oder schwere symptomatische Pneumonitis oder organisierende Pneumonie diagnostiziert wird, muss eine geeignete Behandlung eingeleitet werden und die Behandlung mit Idelalisib dauerhaft abgebrochen werden.

Schwere Hautreaktionen

• Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) können bei Anwendung von Idelalisib auftreten.
• Bei Verdacht auf SJS, TEN oder DRESS sollte die Therapie mit Idelalisib unterbrochen und der Patient entsprechend untersucht und behandelt werden.
• Wenn die Diagnose SJS, TEN oder DRESS bestätigt wird, muss Idelalisib dauerhaft abgesetzt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Idelalisib und 1 Monat lang nach Beendigung der Behandlung eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich unter Anwendung einer Barrieremethode verhüten, da derzeit nicht bekannt ist, ob Idelalisib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva herabsetzt.

Alternativen

Unter Berücksichtigung patientenindividueller Faktoren wie Alter, Erkrankungsstadium, Komorbiditäten und Komedikation sowie dem Mutationsprofil stehen zur Therapie der CLL neben einer Stammzelltransplantation diese alternativen Wirkstoffe zur Verfügung:

• Zytostatika wie Fludarabin und Cyclophosphamid (FC, in Kombination), Bendamustin oder Chlorambucil
• Anti-CD20-Antikörper wie Rituximab, Ofatumumab, Obinutuzumab
• Anti-CD52-Antikörper wie Alemtuzumab (Compassionate use)
• Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTK-Inhibitoren) wie Ibrutinib (bei del(17p)/TP 53 Mutation)
• BCL-2-Inhibitoren wie Venetoclax

Die Kombination aus Chemotherapie und Anti-CD20-Antikörper (Chemoimmuntherapie) hat sich zur Behandlung der CLL in mehreren Phase III Studien gegenüber einer Monochemotherapie als überlegen erwiesen und soll deshalb vorgezogen werden.

Die meisten dieser Wirkstoffe können auch bei follikulärem Lymphom eingesetzt werden. Bei FL kann darüber hinaus eine Radioimmuntherapie oder eine Therapie mit Alfa-Interferon erwogen werden.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.