Nivolumab

Anwendung

Nivolumab (OPDIVO) ist bei Erwachsenen – sowie bei Kindern und Jugendlichen in ausgewählten Indikationen – zur Behandlung folgender Tumorarten indiziert:

• Melanom
  • Fortgeschrittenes Melanom (nicht resezierbar oder metastasiert): Als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.
  • Adjuvante Behandlung: Als Monotherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Melanom im Stadium IIB/IIC oder mit Lymphknotenbefall/Metastasierung nach vollständiger Resektion.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
  • Neoadjuvante Behandlung: In Kombination mit platinbasierter Chemotherapie bei resezierbarem NSCLC mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % und hohem Rezidivrisiko.
  • Neoadjuvante + adjuvante Behandlung: Neoadjuvant in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie, gefolgt von adjuvanter Monotherapie mit Nivolumab bei resezierbarem NSCLC mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 %.
  • Metastasiertes NSCLC: In Kombination mit Ipilimumab und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie als Erstlinientherapie bei Erwachsenen ohne EGFR-Mutation oder ALK-Translokation oder als Monotherapie nach vorheriger Chemotherapie.
• Malignes Pleuramesotheliom (MPM)
  • In Kombination mit Ipilimumab zur Erstlinientherapie des nicht-resezierbaren malignen Pleuramesothelioms bei Erwachsenen.
• Nierenzellkarzinom (RCC)
  • Nach Vortherapie: Als Monotherapie bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem RCC.
  • Erstlinientherapie: In Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen mit intermediärem oder ungünstigem Risikoprofil oder in Kombination mit Cabozantinib bei Erwachsenen.
• Klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL)
  • Als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären cHL bei Erwachsenen nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) und Vorbehandlung mit Brentuximab Vedotin.
  • In Kombination mit Brentuximab Vedotin bei Kindern ab 5 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen bis 30 Jahre mit rezidiviertem oder refraktärem cHL nach mindestens einer Vortherapie.
• Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (SCCHN)
  • Als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierten oder metastasierten SCCHN bei Erwachsenen mit Progression während oder nach platinbasierter Therapie.
• Urothelkarzinom
  • Erstlinientherapie: In Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom.
  • Nach platinbasierter Therapie: Als Monotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom.
  • Adjuvante Therapie: Als Monotherapie bei muskelinvasivem Urothelkarzinom mit PD-L1 ≥ 1 % und hohem Rezidivrisiko nach radikaler Resektion.
• Kolorektalkarzinom (CRC) mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H)
  • In Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung bei Erwachsenen: Als Erstlinientherapie bei nicht resezierbarem oder metastasiertem CRC oder nach fluoropyrimidinbasierter Kombinationschemotherapie.
• Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC), nicht resezierbar fortgeschritten, rezidiviert oder metastasiert
  • Erstlinientherapie: In Kombination mit Ipilimumab oder mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie bei Erwachsenen mit PD-L1 ≥ 1 %.
  • Nach Chemotherapie: Als Monotherapie nach fluoropyrimidin- und platinbasierter Vortherapie bei Erwachsenen
• Karzinome des Ösophagus (EC) oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJC)
  • Adjuvante Therapie: Als Monotherapie bei pathologischer Resterkrankung nach neoadjuvanter Chemoradiotherapie.
• Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) oder des Ösophagus
  • In Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie zur Erstlinientherapie bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom und PD-L1-Expression (CPS ≥ 5).
• Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
  • In Kombination mit Ipilimumab zur Erstlinientherapie bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder fortgeschrittenem HCC.

Anwendungsart

Nivolumab steht zur intravenösen und subkutanen Applikation zur Verfügung.
Nivolumab 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird intravenös angewendet. Die verfügbaren Durchstechflaschen enthalten 40 mg, 100 mg, 120 mg oder 240 mg Nivolumab. Die erforderliche Dosis kann nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht werden.

Darüber hinaus ist Nivolumab als 120 mg/ml Injektionslösung zur subkutanen Anwendung verfügbar. Die Durchstechflaschen enthalten 300 mg Nivolumab in 2,5 ml oder 600 mg Nivolumab in 5 ml.

Wirkmechanismus

Nivolumab ist ein humaner Immunoglobulin-G4-(IgG4) monoklonaler Antikörper, der an den Programmierten Zelltod 1-(PD-1)-Rezeptor bindet und die Interaktion des Rezeptors mit seinen  Liganden PD-L1 und PD-L2 verhindert. Der PD1-Rezeptor ist als negativer Regulator der T-Zellaktivität an der Kontrolle der T-Zellreaktionen beteiligt. Die Bindung des PD1-Rezeptors an PD-L1 und PD-L2, die von Antigen-präsentierenden Zellen an deren Oberfläche exprimiert werden sowie von Tumoren oder anderen Zellen aus dem Tumormilieu, führt zur Hemmung der T-Zellproliferation und Zytokinausschüttung. Durch die von Nivolumab induzierte Blockade der Bindung zwischen PD-1 und PD-L1 bzw. PD-L2 werden T-Zellreaktionen einschließlich Tumorabwehrreaktionen potenziert.

Duale Blockade von PD-1 und CTLA-4-vermittelten Signalwegen führte in genidentischen Maus­modellen zu synergistischer Tumoraktivität. Beim metastasierten Melanom kann die Kombination einer Nivolumab (anti-PD-1) und Ipilimumab (anti-CTLA-4) – vermittelten Hemmung eine verbesserte Anti-Tumor-Aktivität bewirken.

Pharmakokinetik

Im Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg ist die Pharmakokinetik von Nivolumab linear. In einer Populationsanalyse betrug die mittlere geometrische Clearance (CL) 7,9 ml/h, die terminale Halbwertzeit 25 Tage und die durchschnittliche Exposition im Steady-State von Nivolumab (3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen) 86,6 µg/ml. CL stieg mit höherem Körpergewicht an. Ungefähr einheitliche Talspiegel im Steady-State wurden bei einer an das Körpergewicht angepassten Dosierung erzielt. In Kombinationstherapie (Nivolumab 1 mg/kg mit Ipilimumab 3 mg/kg) stieg die CL von Nivolumab um 29 % an. Nivolumab hatte jedoch keinen Effekt auf die CL von Ipilimumab. Alter, Geschlecht, Rasse, Art des soliden Tumors, Tumorgröße und eingeschränkte Leberfunktion hatten keinen Einfluss auf die CL.

Es existieren nur begrenzt Daten hinsichtlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion, als dass sich daraus Schlüsse für diese Population ableiten lassen.

Stoffwechselwege wurden nicht charakterisiert, da zu erwarten ist, das Nivolumab, wie endogenes IgG, über katabole Stoffwechselvorgänge in kleine Peptide und Aminosäuren aufgespalten wird.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Nivolumab als Monotherapie beträgt je nach Indikation und Patientengruppe 240 mg alle zwei Wochen oder 480 mg alle vier Wochen. Die genaue Dosierung und die Infusionszeiten für die jeweilige Indikation sind der entsprechenden Fachinformation des Wirkstoffpräparats zu entnehmen.

Die Behandlung mit Nivolumab wird als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab oder anderen Arzneimitteln fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen besteht und die Therapie vertragen wird. Sofern für eine Indikation eine maximale Behandlungsdauer festgelegt ist, ist diese zu berücksichtigen.

Bei klinisch stabilen Patienten mit initialem Hinweis auf eine Krankheitsprogression kann die Behandlung fortgesetzt werden, bis die Progression bestätigt ist. Ein solches untypisches Ansprechen kann sich durch eine vorübergehende Größenzunahme des Tumors oder durch kleine neue Läsionen in den ersten Behandlungsmonaten mit anschließender Tumorverkleinerung zeigen.

Eine Dosissteigerung oder Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Abhängig von Sicherheit und Verträglichkeit kann ein Aufschieben einzelner Dosen oder ein dauerhaftes Absetzen erforderlich sein. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln sind zusätzlich die Dosierungsvorgaben der jeweiligen Kombinationspartner zu beachten.

Nebenwirkungen

Nivolumab alleine oder in Kombination mit Ipilimumab ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Diese traten bei Kombination mit Ipilimumab in höheren Häufigkeiten auf als bei einer Nivolumab-Monotherapie und waren mit einer adäquaten medizinischen Behandlung meist reversibel. Schwerwiegende bis lebensbedrohliche immunvermittelte Nebenwirkungen können Verdauungstrakt, Leber, Haut, Nervensystem, endokrines System oder andere Organsysteme betreffen.

Monotherapie

Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen waren Fatigue, Hautausschlag, Pruritus, Diarrhö und Übelkeit. Die Mehrheit der Nebenwirkungen war leicht bis mäßig.

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen bei einer Monotherapie entsprechend ihrer Häufigkeit gelistet:

• Sehr häufig (≥ 1/10): Müdigkeit, Hautausschlag, Juckreiz, Diarrhö, Übelkeit, Neutropenie, erhöhte AST, erhöhte ALT, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Lipase-Anstieg, Amylase-Anstieg, Hypokalziämie, Kreatinin-Anstieg, Hyperglykämie, Lymphopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Hyperkalziämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hyponatriämie
   
• Häufig (≥ 1/100, < 1/10): Infektionen der oberen Atemwege, infusionsbedingte Reaktionen, Hypersensibilität, Hypothyreose, Hyperthyreose, verminderter Appetit, periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Hypertonie, Pneumonitis, Dyspnoe, Husten, Kolitis, Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation, trockener Mund, Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Muskel- und Skelettschmerzen, Arthralgie, Pyrexie, Ödeme (einschließlich peripheres Ödem), Anstieg des Gesamt-Bilirubins, Hypoglykämie, Hypermagnesiämie, Hypernatriämie und Gewichtsverlust
   
• Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100): Pneumonie, Bronchitis, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysen­insuffizienz, Hypophysitis, Thyroiditis, Diabetes mellitus, Dehydrierung, metabolische Azidose, Hepatitis, Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese), Uveitis, verschwommenes Sehen, trockene Augen, Tachykardie, Pleuraerguss, Pankreatitis, Gastritis, Erythema multiforme, Psoriasis, Rosazea, Urtikaria, rheumatische Polymyalgie, Arthritis, tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen (einschließlich akutem Nierenversagen), Schmerzen und Schmerzen in der Brust.

Weitere, teils schwerwiegende, selten und sehr selten auftretende Nebenwirkungen sind hier nicht im Einzelnen aufgeführt.

Kombinationstherapie mit Ipilimumab

Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen bei der Kombinationstherapie mit Ipilimumab waren: Hautausschlag, Fatigue, Diarrhöe, Pruritus, Übelkeit, Pyrexie, verminderter Appetit, Hypothyreose, Kolitis, Erbrechen, Arthralgie, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen und Dyspnoe.

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen bei einer Kombinationstherapie entsprechend ihrer Häufigkeit gelistet:

• Sehr häufig (≥ 1/10): Müdigkeit, Pyrexie, Arthralgie, Hautausschlag, Juckreiz, Kolitis, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe, Kopfschmerzen, verminderter Appetit, Hypothyreose, erhöhte AST, erhöhte ALT, Anstieg des Gesamt-Bilirubins, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Lipase-Anstieg, Amylase-Anstieg, Kreatinin-Anstieg, Hyperglykämie, Hypoglykämie, Lymphopenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Hypokalziämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hyponatriämie
   
• Häufig (≥ 1/100, < 1/10): Ödeme (einschließlich peripheres Ödem), Schmerzen, Nierenversagen (einschließlich akutem Nierenversagen), Muskel- und Skelettschmerzen, Vitiligo, trockene Haut Erythem, Alopezie, Urtikaria, Stomatitis, Pankreatitis, Obstipation, trockener Mund, Pneumonitis, Lungenembolie, Husten, Hypertonie, Tachykardie, Uveitis, verschwommenes Sehen, periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Hepatitis, Dehydrierung, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysen­insuffizienz, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyroiditis, infusionsbedingte Reaktionen , Hyper­sensibilität, Eosinophilie, Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege, Hyperkalziämie, Hypermagnesiämie, Hypernatriämie und Gewichtsverlust
   
• Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100): Schmerzen in der Brust, tubulointerstitielle Nephritis, Spondyloarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositis (einschließlich Polymyositis), Rhabdomyolyse, Psoriasis, Darmperforation, Gastritis, Duodenitis, Pleuraerguss, Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Arrhythmie), Vorhofflimmern, Myokarditis, Guillain-Barré-Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, Peroneuslähmung, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese), Enzephalitis, diabetische Ketoazidose, Diabetes mellitus, Sarkoidose und Bronchitis.

Weitere, teils schwerwiegende, selten und sehr selten auftretende Nebenwirkungen sind hier nicht im Einzelnen aufgeführt.

Wechselwirkungen

Als monoklonaler Antikörper wird Nivolumab nicht von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) oder anderen Enzymen des Arzneimittelmetabolismus abgebaut. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Nivolumab durch Hemmung oder Induktion dieser Enzyme verändert.

Kortikosteroide und Immunsuppressiva

Systemische Kortikoide können die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit von Nivolumab beeinträchtigen. Aus diesem Grunde sollte die Anwendung systemischer Kortikosteroide und anderer Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab vermieden werden.

Nach Beginn der Nivolumab-Therapie können systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva jedoch eingesetzt werden, um immunvermittelte Nebenwirkungen zu behandeln.

Kontraindikation

Gegenanzeigen sind Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff  Nivolumab oder einen der sonstigen Bestandteile der Arzneizubereitung.

Schwangerschaft/Stillzeit

Zur Anwendung von Nivolumab bei Schwangeren liegen keine Daten vor und das potentielle Risiko für den sich entwickelnden Fötus ist nicht bekannt. In tierexperimentellen Studien wurde embryo­fötale Toxizität nachgewiesen. Die Anwendung von Nivolumab in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potentielle Risiko. Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung und bis mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von Nivolumab wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/ den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher muss unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nivolumab unterbrochen werden soll.

Die Auswirkung von Nivolumab auf die männliche oder weibliche Fertilität ist unbekannt. Studien zur Untersuchung der Fertilität wurden nicht durchgeführt.

Verkehrstüchtigkeit

Nivolumab kann als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab oder anderen Arzneimitteln einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Wegen möglicher Nebenwirkungen wie Fatigue sollen Patienten beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen vorsichtig sein, bis ausgeschlossen ist, dass ihre Reaktionsfähigkeit durch Nivolumab beeinträchtigt wird.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Nivolumab zu beachten:

• Rückverfolgbarkeit: Bezeichnung und Chargenbezeichnung des angewendeten biologischen Arzneimittels müssen eindeutig dokumentiert werden.
• Biomarker-Testung: Für die Bestimmung des PD-L1-, MSI-H- oder dMMR-Status sind validierte und robuste Testmethoden zu verwenden.
• Immunvermittelte Nebenwirkungen: Unter Nivolumab können immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten, die auch mehrere Organsysteme gleichzeitig betreffen können. Sie können während der Behandlung oder noch Monate nach der letzten Dosis auftreten.
• Kombinationstherapie: Bei Kombination mit Ipilimumab treten immunvermittelte Nebenwirkungen häufiger auf als unter Nivolumab-Monotherapie. Vor Behandlungsbeginn sind die Fachinformationen der Kombinationspartner zu berücksichtigen.
• Überwachung: Patienten sollen engmaschig auf klinische Symptome und Laborwertveränderungen überwacht werden, insbesondere auf pulmonale, kardiale, gastrointestinale, hepatische, renale, endokrine und kutane Nebenwirkungen.
• Pneumonitis: Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung einschließlich tödlicher Verläufe wurden berichtet. Dyspnoe, Hypoxie und radiologische Veränderungen müssen abgeklärt werden.
• Kolitis: Schwere Diarrhö oder Kolitis kann auftreten. Infektiöse Ursachen, einschließlich CMV-Infektion oder -Reaktivierung bei kortikosteroidrefraktärer Kolitis, sind auszuschließen.
• Hepatitis: Transaminasen und Gesamtbilirubin sollen überwacht werden. Bei Verdacht auf immunvermittelte Hepatitis sind infektiöse und krankheitsbedingte Ursachen auszuschließen.
• Nephritis und Nierenfunktionsstörung: Eine immunvermittelte Nephritis kann sich insbesondere durch einen Anstieg des Serumkreatinins zeigen. Andere Ursachen einer Nierenfunktionsstörung sind auszuschließen.
• Endokrinopathien: Hypo- oder Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden beobachtet. Schilddrüsenfunktion, Blutzucker und klinische Symptome sind regelmäßig zu kontrollieren.
• Hautreaktionen: Schwere Hautausschläge sowie selten Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse wurden berichtet. Bei entsprechenden Verdachtszeichen ist die Behandlung zu unterbrechen und eine spezialisierte Abklärung erforderlich.
• Weitere immunvermittelte Reaktionen: Seltene immunvermittelte Ereignisse betreffen unter anderem Pankreatitis, Uveitis, neurologische Syndrome, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse, Myelitis, aseptische Meningitis, Enzephalitis, Sarkoidose und nicht infektiöse Zystitis.
• Myokarditis und Myotoxizität: Bei kardialen, kardiopulmonalen oder muskulären Symptomen ist eine rasche fachärztliche Abklärung erforderlich. Myokarditis, Myositis und Rhabdomyolyse können schwer oder tödlich verlaufen.
• Immunsuppression: Bei immunvermittelten Nebenwirkungen kann je nach Schweregrad ein Aufschieben oder Absetzen von Nivolumab sowie eine Behandlung mit Kortikosteroide erforderlich sein. Kortikosteroide sollen nach Besserung langsam ausgeschlichen werden.
• Dauerhaftes Absetzen: Bei lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkungen oder schweren wiederkehrenden immunvermittelten Nebenwirkungen ist Nivolumab dauerhaft abzusetzen.
• Autoimmunerkrankungen: Bei vorbestehender Autoimmunerkrankung kann das Risiko immunvermittelter Nebenwirkungen und Krankheitsschübe erhöht sein. Die Anwendung erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung.
• Transplantationen: Bei Empfängern solider Organtransplantate kann Nivolumab das Risiko einer Transplantatabstoßung erhöhen. Nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation wurden schwere und teils tödliche Graft-versus-Host-Reaktionen berichtet.
• Infusionsreaktionen: Infusionsreaktionen einschließlich schwerer Verläufe können auftreten. Bei schweren oder lebensbedrohlichen Reaktionen ist die Infusion abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• Verzögerter Wirkungseintritt: Bei aggressivem oder rasch progredientem Krankheitsverlauf ist der mögliche verzögerte Wirkungseintritt von Nivolumab zu berücksichtigen. In einzelnen Indikationen wurden frühe Todesfälle unter Nivolumab-basierten Therapien häufiger beobachtet.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere Immuncheckpoint-Inhibitoren als Alternative in Frage:

• PD-1-Inhibitoren: Pembrolizumab und Cemiplimab
• PD-L1-Inhibitoren: Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab
• CTLA-4-Inhibitoren: Ipilimumab und Tremelimumab

Wirkstoff-Informationen

Molare Masse: ca. 144 kDa
Q0-Wert: 0,0