Palbociclib

Anwendung

Der CDK4/6-Inhibitor Palbociclib (Ibrance) ist indiziert zur Behandlung von Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit:

• Aromatasehemmern
• Fulvestrant (bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten)
• GnRH-Analoga (bei prä- oder perimenopausalen Frauen)

Anwendungsart

Palbociclib ist als Filmtablette und Hartkapsel (75, 100, 125 mg) erhältlich. Diese sollten im Ganzen geschluckt werden (also vor dem Schlucken nicht kauen, zerdrücken oder zerteilen). Zerbrochene, gerissene oder anderweitig beschädigte Tabletten oder Kapseln dürfen nicht eingenommen werden.

Außerdem sollte Palbociclib nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden.

Im Allgemeinen sollte die Behandlung mit Palbociclib von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt durchgeführt und überwacht werden.

Wirkmechanismus

Palbociclib ist ein hochselektiver und reversibler Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) 4 und 6, die von elementarer Bedeutung für die Zellzyklusprogression und Zellproliferation sind. Die Kinasen CDK4/6 werden durch Bindung an D-Cycline aktiviert.

Die entstehenden, aktivierten Cyclin-D-CDK4/6-Komplexe phosphorylieren das Retinoblastom-Protein (pRb), ein Tumorsuppressor-Protein, welches daraufhin von E2F Transkriptionsfaktoren abdissoziiert. Die Freisetzung dieser Transkriptionsfaktoren induziert unter anderem die Expression von Cyclin E und folglich den Übergang von der G1-Phase in die S-Phase. Dieser Zellzyklusfortschritt wird durch CDK4/6-Inhibitoren wie Palbociclib unterbunden.

Dosierung

• Empfohlene Tagesdosis: 1x täglich 125 mg Palbociclib für 21 aufeinander folgende Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung (3/1 Schema)
• Dies ergibt einen vollständigen Behandlungszyklus von 28 Tagen.
• Die Therapie mit Palbociclib sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Vorteil zu beobachten ist oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• Bei gleichzeitiger Anwendung mit Palbociclib sollte der Aromatasehemmer gemäß dem Dosierungsplan in der Fachinformation appliziert werden.
• Die Behandlung von prä- oder perimenopausalen Frauen mit der Kombination von Palbociclib und einem Aromatasehemmer sollte immer mit einem GnRH-Analogon kombiniert werden.
• Bei gleichzeitiger Anwendung mit Palbociclib beträgt die empfohlene Fulvestrant-Dosis 500 mg bei intramuskulärer Anwendung an den Tagen 1, 15, 29 und anschließend einmal monatlich (siehe Fachinformation von Fulvestrant).
• Vor dem Beginn einer Kombinationstherapie aus Palbociclib plus Fulvestrant und während der Dauer der Behandlung sollten prä-/ perimenopausale Frauen in Übereinstimmung mit der lokalen klinischen Praxis mit GnRH-Analaoga behandelt werden.
• Die Patienten sollten angehalten werden, die Dosis jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen.
• Falls der Patient sich erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte an dem betreffenden Tag keine zusätzliche Dosis eingenommen werden (die nächste verordnete Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden).

Dosisanpassung

• Einige Nebenwirkungen erfordern möglicherweise vorübergehende Dosisunterbrechungen/Dosisverzögerungen und/oder Dosisreduzierungen oder den dauerhaften Abbruch der Behandlung (siehe Reduktionspläne der Tabellen 1, 2 und 3 in der Fachinformation).
• Beispiel Dosisanpassung: 1. Dosisreduktion auf 100 mg/Tag und 2. Dosisreduktion auf 75 mg/Tag (bei einer erforderlichen Dosisreduktion auf unter 75 mg/Tag ist die Behandlung abzubrechen)
• Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich, bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) beträgt die empfohlene Dosis 1x täglich 75 mg.

Nebenwirkungen

Die häufigsten (≥ 20%) Nebenwirkungen beliebiger Schweregrade, die bei Patienten berichtet wurden, die Palbociclib in randomisierten klinischen Studien erhielten, umfassen:

• Neutropenie
• Infektionen
• Leukopenie
• Fatigue
• Übelkeit
• Stomatitis
• Anämie
• Diarrhö
• Alopezie
• Thrombozytopenie

Die häufigsten (≥ 2%) Nebenwirkungen von Palbociclib mit einem Schweregrad ≥ 3 sind:

• Neutropenie
• Leukopenie
• Infektionen
• Anämie
• Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT)
• Fatigue

Dosisverringerungen oder Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen waren unabhängig von der Kombination bei 38,4% der Patienten erforderlich, die Palbociclib in randomisierten klinischen Studien erhielten.

Endgültige Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen waren unabhängig von der Kombination bei 5,2% der Patienten notwendig, die Palbociclib in randomisierten klinischen Studien erhielten.

Wechselwirkungen

Palbociclib wird vorwiegend durch die Enzyme CYP3A und Sulfotransferase (SULT) SULT2A1 metabolisiert. In vivo ist Palbociclib ein schwacher, zeitabhängiger CYP3A-Inhibitor. Aus diesem Grund sind einige Wechselwirkungen möglich und zu berücksichtigen.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Palbociclib

• Wirkung von CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 200-mg-Dosen Itraconazol mit einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib erhöht die Palbociclib-Gesamtexposition (AUC_inf) und die Maximalkonzentration (c_max) um etwa 87% bzw. 34% im Vergleich zur alleinigen Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/ Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol sowie der Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft sollte vermieden werden. Für schwache und mäßig starke CYP3A-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Wirkung von CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 600-mg-Dosen Rifampicin mit einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib verringert die Palbociclib-AUC_inf und die c_max um 85% bzw. 70% im Vergleich zur alleinigen Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 400-mg-Dosen des mäßigen CYP3A-Induktors Modafinil mit einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib verringert die Palbociclib-AUC_inf und die c_max um 32% bzw. 11% im Vergleich zur alleinigen Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis. Für mäßig starke CYP3A-Induktoren sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• Wirkung säurereduzierender Arzneimittel: Im nicht-nüchternen Zustand (nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit) führt die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen des Protonenpumpeninhibitors (PPI) Rabeprazol mit einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib zu einer Verringerung der c_max von Palbociclib um 41%, hat aber nur eine geringe Wirkung auf die AUC_inf (Verringerung um 13%) im Vergleich zur alleinigen Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis. Im nüchternen Zustand führt die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen des PPI Rabeprazol mit einer 125-mg-Einzeldosis zu einer Verringerung der AUC_inf und c_max von Palbociclib um 62% bzw. 80%. Daher sollte Palbociclib mit Nahrung, vorzugsweise mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Aufgrund der im Vergleich zu PPIs geringen Auswirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antazida auf den pH-Wert im Magen ist keine klinisch relevante Auswirkung dieser auf die Palbociclib-Exposition zu erwarten, wenn Palbociclib mit Nahrung eingenommen wird.

Wirkungen von Palbociclib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

• Palbociclib ist nach einer täglichen Dosierung von 125 mg im Steady State ein schwacher, zeitabhängiger CYP3A-Inhibitor.
• Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Palbociclib-Dosen mit z.B. Midazolam erhöht die AUC_inf und c_max von Midazolam um 61% bzw. 37% im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Midazolam. Die Dosis sensitiver CYP3A-Substrate mit einem engen therapeutischen Index (z.B. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus) muss unter Umständen bei gleichzeitiger Anwendung von Palbociclib reduziert werden, da der Wirkstoff deren Exposition verstärken kann.

Transportproteine

• Basierend auf In-vitro-Daten wird Palbociclib wahrscheinlich den intestinalen, durch P-Glykoprotein (P-gp) und das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) vermittelten Transport hemmen.
• Daher kann die gemeinsame Anwendung von Palbociclib mit Arzneimitteln, die Substrate von P-gp sind (z.B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin) oder BCRP (z. B. Pravastatin, Rosuvastatin, Sulfasalazin), möglicherweise deren therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken.
• Basierend auf In-vitro-Daten wird Palbociclib möglicherweise die Aufnahme des Transporters für organische Kationen OCT1 hemmen und dadurch die Exposition der Wirkstoffsubstrate dieses Transporters erhöhen (z.B. Metformin).

Kontraindikationen

Palbociclib ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels
• Anwendung von Johanniskraut-haltigen Präparaten

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Palbociclib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigen eine Reproduktionstoxizität. Die Anwendung von Palbociclib während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit

Palbociclib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der Wirkstoff kann zu Fatigue führen, weshalb Patienten beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein sollten.

Weitere Informationen können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Anwendungshinweise

Prä- und perimenopausale Frauen

• Aufgrund des Wirkmechanismus von Aromatasehemmern ist eine ovarielle Ablation oder Suppression mit einem GnRH-Analogon zwangsläufig, wenn prä-/perimenopausale Frauen mit Palbociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer behandelt werden.
• Die Kombination von Palbociclib mit Fulvestrant bei prä- oder perimenopausalen Frauen wurde nur in Kombination mit einem GnRH-Analogon untersucht.

Hämatologische Störungen

• Eine Dosisunterbrechung, Dosisreduzierung oder Dosisverzögerung wird zu Beginn der Behandlungszyklen bei Patienten empfohlen, die eine Neutropenie des Grads 3 oder 4 entwickeln.
• Es sollte eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

• Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche ILD und/oder Pneumonitis können bei Patienten, die mit Palbociclib behandelt werden, auftreten, wenn eine Einnahme in Kombination mit einer endokrinen Therapie erfolgt.
• In klinischen Studien (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) entwickelten 1,4% der mit Palbociclib behandelten Patienten eine ILD/ Pneumonitis jeglichen Grads (0,1% hatten eine ILD/ Pneumonitis des Grads 3, ILD/Pneumonitis des Grads 4 oder tödliche Fälle wurden nicht berichtet).
• Weitere Fälle von ILD/Pneumonitis wurden nach dem Inverkehrbringen beobachtet, darunter auch Todesfälle.
• Patienten sollten auf Lungensymptome überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen könnten (z.B. Hypoxie, Husten, Dyspnoe).
• Bei Patienten mit neuen oder sich verstärkenden Atemwegssymptomen und Verdacht auf die Entwicklung einer ILD/Pneumonitis sollte die Behandlung mit Palbociclib sofort unterbrochen und der Patient untersucht werden.
• Bei Patienten mit schwerer ILD oder Pneumonitis sollte Palbociclib endgültig abgesetzt werden.

Infektionen

• Aufgrund der myelosuppressiven Eigenschaften von Palbociclib können Patienten für Infektionen prädisponiert sein.
• In randomisierten klinischen Studien traten Infektionen häufiger bei Patienten auf, die mit Palbociclib behandelt wurden, als Patienten, die in dem jeweiligen Vergleichsarm behandelt wurden.
• Infektionen des Grads 3 und 4 traten bei 5,6% bzw. 0,9% der Patienten auf, die in einer beliebigen Kombination mit Palbociclib behandelt wurden.
• Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und gegebenenfalls medizinisch behandelt werden.
• Die Patienten sollten vom behandelnden Arzt angehalten werden, Fieberepisoden unverzüglich zu melden.

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion

• Bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollte Palbociclib mit Vorsicht eingenommen werden (unter sorgfältiger Überwachung auf Toxizitätsanzeichen).

Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren

• Starke CYP3A4-Inhibitoren können zu erhöhter Toxizität führen.
• Während der Behandlung mit Palbociclib ist die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren zu vermeiden (die gleichzeitige Anwendung sollte erst nach sorgfältiger Abwägung möglicher Vorteile und Risiken erfolgen).
• Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich sein, ist die Palbociclib-Dosis auf einmal täglich 75 mg herabzusetzen.
• Nach dem Absetzen des starken Inhibitors sollte die Palbociclib-Dosis (nach 3-5 Halbwertszeiten des Inhibitors) auf die vor der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor verwendete Dosis erhöht werden.
• Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer verminderten Palbociclib-Exposition führen und folglich ein Risiko für eine fehlende Wirksamkeit darstellen, weshalb die gleichzeitige Anwendung von Palbociclib mit starken CYP3A4-Induktoren vermieden werden sollte.
• Für die gleichzeitige Anwendung von Palbociclib mit mäßig starken CYP3A-Induktoren sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner

• Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Lebenspartner sollten angewiesen werden, während der Palbociclib-Einnahme eine höchst zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Alternativen

Die Therapiealternativen richten sich nach dem Indikationsgebiet und sind darüber hinaus abhängig von patientenindividuellen Faktoren wie dem Alter der Patienten, Komorbiditäten oder dem Schweregrad der Erkrankung.

Zusätzlich sollte das tumorspezifische Mutations- und Expressionsprofil (z.B. HR oder HER2) berücksichtigt werden.

• Operative Therapie (brusterhaltend oder Mastektomie)
• Strahlentherapie
• Chemotherapie (z.B. Docetaxel, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Carboplatin)
• Antihormonelle Therapie (z.B. Tamoxifen, Aromatasehemmer, Fulvestrant)
• Antikörpertherapie (z.B. Trastuzumab, Bevacizumab)
• Andere CDK4/6-Inhibitoren wie Ribociclib und Abemaciclib