Posaconazol

Anwendung

Posaconazol wird angewendet bei Behandlung invasiver Pilzinfektionen, insbesondere bei therapierefraktären oder intoleranten Patienten:

• Invasive Aspergillose (bei Versagen von Amphotericin B oder Itraconazol)
• Fusariose (bei Versagen von Amphotericin B)
• Chromoblastomykose und Myzetom (bei Versagen von Itraconazol)
• Kokzidioidomykose (bei Versagen von Amphotericin B, Itraconazol oder Fluconazol)

Zudem dient es der Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten:

• Akute myeloische Leukämie (AML) oder myelodysplastische Syndrome (MDS) mit langanhaltender Neutropenie
• Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) mit Hochdosis-Immunsuppression bei Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)

Anwendungsart

Posaconazol kann per oral als magensaftresistente Tabletten oder auch als Suspension eingenommen werden. Auch eine intravenöse Anwendung ist möglich bei akuten, schweren Infektionen.

Wirkmechanismus

Posaconazol ist ein Triazol-Antimykotikum, das die Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51) hemmt, ein Enzym des Cytochrom-P450-Komplexes, das für die Umwandlung von Lanosterol in Ergosterol verantwortlich ist. Durch die Blockade dieser Demethylierung kommt es zu einer Anhäufung toxischer Sterol-Zwischenprodukte und einem Ergosterol-Mangel, wodurch die strukturelle Integrität der Pilzzellmembran beeinträchtigt wird. Dies führt zu einer erhöhten Membranpermeabilität, gestörter Funktion membranständiger Proteine und letztlich zur Zelllyse.

Die Hemmung von CYP51 stört zudem regulatorische Signalwege, die mit der Membranhomöostase verbunden sind, und beeinträchtigt damit die Anpassungsfähigkeit des Pilzes an Umweltstress. Posaconazol weist eine besonders hohe Affinität zu CYP51 auf, wodurch es im Vergleich zu anderen Azolen eine stärkere Enzymhemmung und eine breitere antimykotische Wirkung zeigt.

Die fungizide oder fungistatische Wirkung ist dosis- und spektrumabhängig und beeinflusst vor allem Aspergillus- und Candida-Spezies sowie weitere opportunistische Mykosen.

Pharmakokinetik

Resorption

Tabletten (magensaftresistent)

• Absolute Bioverfügbarkeit: ungefähr 98%
• T_max: 4–5 Stunden
• Maximale Plasmakonzentration (C_max) nach Mehrfachgabe: 2,5 µg/ml
• Nahrungsunabhängige Resorption, daher bevorzugte orale Darreichungsform

Suspension zum Einnehmen

• Stark nahrungsabhängig: Nüchtern: Resorption circa 20–30%, mit fettreicher Mahlzeit bis zu 4-fach erhöht
• T_max: 3–5 Stunden
• C_max nach Mehrfachgabe: circa 0,5–1,5 µg/ml

Intravenöse Infusion (300 mg)

• Bioverfügbarkeit: 100% 
• T_max: Nach Infusionsende (circa 90 Minuten)
• C_max: circa 3–4 µg/ml, abhängig von der Infusionsdauer

Verteilung

• Hohe Proteinbindung (98%), überwiegend an Albumin
• Gute Gewebepenetration, insbesondere in Lunge, Leber und Milz
• Liquorgängigkeit gering, daher begrenzte Wirksamkeit bei ZNS-Infektionen.

Elimination

• Überwiegend biliär/fäkal (77%), nur 14% werden renal ausgeschieden.
• Lange Halbwertszeit (circa 35 Stunden), ermöglicht einmal tägliche Dosierung nach Aufsättigung.
• Keine relevante Akkumulation bei Langzeitanwendung.

Dosierung

Die Dosierung von Posaconazol zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen

Invasive Aspergillose (nur Erwachsene)

• Initial: 300 mg zweimal täglich am ersten Tag
• Erhaltungsdosis: 300 mg einmal täglich
• Behandlungsdauer: 6–12 Wochen

Therapierefraktäre invasive Mykosen (z. B. Fusariose, Chromoblastomykose, Myzetom, Kokzidioidomykose)

• Initial: 300 mg zweimal täglich am ersten Tag
• Erhaltungsdosis: 300 mg einmal täglich
• Behandlungsdauer: individuell nach Schweregrad und klinischem Ansprechen

Die Dosierung zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen

• Initial: 300 mg zweimal täglich am ersten Tag
• Erhaltungsdosis: 300 mg einmal täglich

Dosierung nach Darreichungsform

Tabletten (100 mg magensaftresistent)

• 3 Tabletten (300 mg) einmal täglich nach Aufsättigung
• Einnahme unabhängig von der Nahrungsaufnahme
• Bevorzugte Darreichungsform aufgrund stabiler Plasmaspiegel

Suspension zum Einnehmen (40 mg/ml)

• 200 mg viermal täglich oder 400 mg zweimal täglich mit fettreicher Nahrung
• Starke Nahrungsabhängigkeit, nur bei Unverträglichkeit der Tabletten verwenden

Intravenöse Infusionslösung (300 mg)

• Initial: 300 mg zweimal täglich am ersten Tag
• Erhaltungsdosis: 300 mg einmal täglich
• Langsame Infusion über ca. 90 Minuten (vorzugsweise zentralvenös)

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Posaconazol (≥10%) sind:

• Übelkeit
• Erbrechen
• Durchfall
• Bauchschmerzen
• Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT)
• Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST)
• Erhöhte alkalische Phosphatase
• Erhöhtes Gesamtbilirubin
• Neutropenie
• Thrombozytopenie
• Kopfschmerzen
• Fieber

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Posaconazol zu beachten:

• CYP3A4-Substrate: Posaconazol hemmt das Enzym CYP3A4, wodurch es die Plasmaspiegel vieler Medikamente erhöhen kann. Dies betrifft insbesondere Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus) und bestimmte Benzodiazepine (z. B. Midazolam, Alprazolam, Triazolam), weshalb eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
• QTc-verlängernde Medikamente: Eine gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern (z. B. Cisaprid, Pimozid, Halofantrin, Chinidin), kann das Risiko schwerer Herzrhythmusstörungen erhöhen und sollte vermieden werden.
• Mutterkornalkaloide: Posaconazol kann die Spiegel von Ergotamin und Dihydroergotamin steigern, was das Risiko eines Ergotismus (z. B. Vasospasmen, Gewebenekrose) erhöht. Diese Kombination ist kontraindiziert.
• Bestimmte Statine: Die Hemmung von CYP3A4 kann die Konzentrationen von Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin stark erhöhen, was das Risiko einer Rhabdomyolyse steigert.
• Vincristin und andere Vinca-Alkaloide: Erhöhte Plasmaspiegel dieser Substanzen können zu Neurotoxizität, Krampfanfällen, peripherer Neuropathie und paralytischem Ileus führen.
• Venetoclax: Die gleichzeitige Anwendung, insbesondere während der Aufdosierungsphase, kann die Venetoclax-Spiegel erhöhen und das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom und schwere Neutropenie verstärken.
• CYP-Enzyminduktoren: Medikamente wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon und Efavirenz senken die Posaconazol-Plasmaspiegel deutlich und können zu einer unzureichenden antimykotischen Wirkung führen.
• Flucloxacillin: Kann die Posaconazol-Konzentration verringern, wodurch das Risiko für Therapieversagen steigt.
• Digoxin: Posaconazol kann die Plasmaspiegel von Digoxin erhöhen, daher ist eine regelmäßige Spiegelkontrolle erforderlich.
• Sulfonylharnstoffe: Eine verstärkte blutzuckersenkende Wirkung (z. B. mit Glipizid) kann auftreten, daher sollte der Blutzucker regelmäßig überwacht werden.

Kontraindikationen

Posaconazol darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Posaconazol oder einen der enthaltenen Hilfsstoffe.
• Gleichzeitiger Anwendung von Mutterkornalkaloiden
• Gleichzeitiger Anwendung von bestimmten CYP3A4-Substraten, die das QTc-Intervall verlängern können
• Gleichzeitiger Anwendung von bestimmten Statinen (z. B. Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin)
• Gleichzeitiger Anwendung mit Venetoclax während der Aufdosierungsphase bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)
• Schwerer Leberinsuffizienz
• Schwerer Niereninsuffizienz (bei intravenöser Gabe) mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Posaconazol in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend untersucht; Tierstudien zeigen embryo-fetotoxische Effekte. Eine Anwendung sollte nur erfolgen, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Posaconazol in die Muttermilch übergeht; aufgrund potenzieller Nebenwirkungen beim Säugling wird empfohlen, entweder das Stillen oder die Medikation abzusetzen.

Verkehrstüchtigkeit

Es besteht keine direkte Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit durch Posaconazol. Allerdings können Nebenwirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit und verschwommenes Sehen auftreten, daher sollten individuelle Reaktionen auf den Wirkstoff abgewartet werden.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Posaconazol zu beachten:

• Überempfindlichkeit: Bei bekannter Allergie gegen Azol-Antimykotika kann eine Kreuzreaktion auftreten – bei Verdacht auf eine allergische Reaktion die Therapie sofort beenden.
• Lebertoxizität: Posaconazol kann zu erhöhten Leberwerten oder selten zu schweren Leberschäden führen – regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion empfohlen, insbesondere bei vorbestehenden Lebererkrankungen.
• QTc-Verlängerung: Kann das QTc-Intervall verlängern und das Risiko für schwerwiegende Herzrhythmusstörungen erhöhen – Elektrolytstörungen korrigieren und gleichzeitige Anwendung mit anderen QTc-verlängernden Medikamenten vermeiden.
• Arzneimittelwechselwirkungen: Hemmt CYP3A4 und kann die Plasmaspiegel vieler Medikamente erhöhen – Dosisanpassung oder engmaschige Überwachung bei betroffenen Arzneimitteln erforderlich.
• Gastrointestinale Störungen: Häufig treten Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf – Symptomatische Behandlung oder Anpassung der Darreichungsform kann notwendig sein.
• Nierenfunktionsstörung: Bei intravenöser Gabe kann sich der Trägerstoff Cyclodextrin bei eingeschränkter Nierenfunktion (ClCr <50 ml/min) akkumulieren – orale Therapie bevorzugen.
• Lichtempfindlichkeit: Kann das Risiko für lichtbedingte Hautreaktionen erhöhen – Patienten sollten direkte Sonneneinstrahlung meiden und Sonnenschutz verwenden.
• Therapieüberwachung: Aufgrund interindividueller Schwankungen der Plasmaspiegel kann ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) zur Optimierung der Dosierung sinnvoll sein.

Alternativen

Mögliche Alternativen zu Posaconazol:

• Voriconazol
• Isavuconazol
• Itraconazol
• Fluconazol
• Amphotericin B
• Echinocandine (z. B. Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin)

Diese Antimykotika wirken gegen invasive Pilzinfektionen, insbesondere bei Immunsuppression. Gemeinsam ist ihnen die Hemmung der Zellmembran- oder Zellwandsynthese von Pilzen, wobei Azole die Ergosterol-Synthese und Echinocandine die β-1,3-D-Glucan-Synthese blockieren.