Ribociclib

Anwendung

Der Wirkstoff wird bei folgenden Indikationen verwendet:

• lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes, Hormonrezeptor(HR)-positives, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negatives Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen.

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Ribociclib beruht auf der selektiven Inhibition der Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) 4 und 6. Die Kinasen 4 und 6 werden durch Bindung an D-Cycline aktiviert und sind an den Signalwegen beteiligt, die zur Zellzyklusprogression und Zellproliferation führen. Der Cyclin-D-CDK4/6-Komplex reguliert über die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (ein Tumorsuppressor-Gen aus der Pocket-Protein-Familie) die Progression des Zellzyklus.

Ribociclib verringerte in-vitro die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins. Infolge kam es zum Stillstand des Zellzyklus in der G1-Phase. Gleichzeitig verringerte sich die Proliferation in Brustkrebs-Zelllinien. In-vivo Behandlung mit Ribociclib als Monotherapie führte zu Tumorregressionen, die mit der Hemmung der Phosphorylierung von pRb korreliert.

In in-vivo-Studien wurde mit Östrogen-positiven Mammakarzinom-Xenograft-Modellen gearbeitet, die von Patientinnen gewonnen wurden. Kombinationen aus Ribociclib und Antiöstrogenen (wie Letrozol) bewirkten - im Vergleich zu den jeweiligen Monosubstanzen - eine überlegene Hemmung des Tumorwachstums. Zudem kam es zu einer anhaltenden Tumorregression und einer Verzögerung des weiteren Wachstums, nachdem die Gabe beendet wurde.

Bei Untersuchung an einer Selektion von Brustkrebs-Zelllinien mit bekanntem ER-Status zeigte sich Ribociclib in den ER-positiven Brustkrebs-Zelllinien wirksamer als in den ER-negativen Zelllinien.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Untersuchungen mit Ribociclib wurden bei Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung nach täglichen oralen Dosen von 50 bis 1.200 mg durchgeführt. Gesunde Probanden erhielten orale Einzeldosen von 400 bis 600 mg oder wiederholte Tagesdosen von 400 mg über 8 Tage.

Der Wirkstoff wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmaspiegel von Ribociclib lag nach Einnahme der Dosis im Allgemeinen zwischen 1 und 4 Stunden. Der Kinasehemmer zeigte im untersuchten Dosisbereich  leicht überproportionale Anstiege der Exposition (Cmax und AUC). Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurde der Steady-State durchschnittlich nach 8 Tagen erreicht. Der geometrische Mittelwert des Akkumulationsverhältnisses von Ribociclib lag bei 2,51 (Spanne 0,97 - 6,40).

Die absolute Bioverfügbarkeit von Ribociclib ist bislang nicht bekannt.

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen:

• Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Lymphopenie
• schmerzhaftes und häufiges Wasserlassen (Anzeichen einer Harnwegsinfektion)
• verminderter Appetit
• Dyspnoe, Atembeschwerden
• Rückenschmerzen
• Nausea, Emesis
• Diarrhoe, Obstipation
• Stomatitis
• Abdominalschmerzen
• Alopezie
• Hautausschlag
• Pruritus
• Fatigue
• Asthenie
• Pyrexie
• Cephalgie
• periphere Ödeme
• Schwierigkeiten beim Einschlafen
• abnormale Ergebnisse von Leberfunktionstests.

 Häufige Nebenwirkungen:

• Thrombozytopenie, febrile Neutropenie
• tränende Augen, trockene Augen
• Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie
• Epistaxis
• Dysgeusie
• Dyspepsie
• erhöhte Kreatininspiegel im Blut
• Hepatotoxizität
• Gewichtsverlust
• Erythem
• Synkope
• verlängerte QT-Zeit im Elektrokardiogramm.

Wechselwirkungen

Ribociclib wird vor allem über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die die Enzymaktivität von CYP3A4 beeinflussen, das pharmakokinetische Profil von Ribociclib verändern. Dazu gehören vor allem moderate und starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren.

Substanzen, die die Ribociclib-Plasmakonzentrationen erhöhen können

Bei der gleichzeitigen Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors Ritonavir (zweimal täglich 100 mg über 14 Tage) und der Einzelgabe von 400 mg Ribociclib steigerte sich die Exposition gegenüber Ribociclib (AUCinf) bei gesunden Probanden um das 3,21- bzw. das 1,7-Fache - im Vergleich zur alleinigen Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Ribociclib. C_max und AUClast von LEQ803 (ein Hauptmetabolit von Ribociclib, mit weniger als 10 Prozent der Exposition der Muttersubstanz) verringerten sich um 96 bzw. 98 Prozent.

Die gleichzeitige Anwendung von Ribociclib und starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden. Das gilt unter anderem für folgende Substanzen:

• Clarithromycin
• Indinavir
• Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol
• Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir und Telaprevir
• Nefazodon
• Telithromycin
• Verapamil.

Bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittel sollte die Anwendung eines anderen Wirkstoffs mit niedrigerem Potenzial der CYP3A4-Hemmung erwogen werden. Zudem sind die Patientinnen auf Nebenwirkungen durch Ribociclib zu überwachen. Ist die gleichzeitige Anwendung von Ribociclib mit einem starken CYP3A4-Inhibitor nicht zu vermeiden, sollte die Ribociclib-Dosis angepasst werden.

Entsprechende Empfehlungen finden sich in der Fachinformation von Kisqali. Zu diesen Dosisanpassungen gibt es bislang jedoch noch keine klinischen Daten. Darüber hinaus sind die empfohlenen Dosisanpassungen aufgrund der interindividuellen Schwankungsbreite möglicherweise nicht für alle Patientinnen gleichermaßen optimal. Der Hersteller empfiehlt eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen durch Ribociclib. Im Falle einer Ribociclib-bedingten Toxizität sollte die Dosis verringert werden. Alternativ ist die Behandlung solange zu unterbrechen, bis die Reaktion auf die Toxizität abgeklungen ist. Nach Absetzen des starken CYP3A4-Inhibitors, sollte die Dosis von Ribociclib nach einem Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors (siehe Fachinformation des entsprechenden CYP3A4-Inhibitors) wieder auf die Ausgangsdosis wie vor Beginn der Gabe des CYP3A4-Inhibitors angehoben werden.

Physiologie-basierte pharmakokinetische Simulationen lassen vermuten, dass bei einer Dosierung von 600 mg Ribociclib ein moderater CYP3A4-Inhibitor (wie beispielsweise Erythromycin) im Steady-State Cmax und AUC von Ribociclib um den Faktor 1,2 bzw. 1,3 anheben könnte. Wenn die Ribociclib-Dosis auf 400 mg einmal täglich reduziert wird, erhöht sich die Zunahme von Cmax und AUC im Steady-State geschätzt auf das 1,4- bzw. das 2,1-Fache. Bei einer Dosis von 200 mg einmal täglich wird eine Erhöhung auf das 1,7- bzw. das 2,8-Fache gemutmaßt. Bei Beginn einer Behandlung mit schwachen oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren muss die Dosis von Ribociclib nicht angepasst werden. Dennoch wird ein Monitoring von Nebenwirkungen durch Ribociclib empfohlen.

Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, auf den Verzehr von Granatäpfeln bzw. Granatapfelsaft und Grapefruit bzw. Grapefruitsaft zu verzichten. Diese hemmen bekanntermaßen die Cytochrom-CYP3A4-Enzyme und können so die Exposition gegenüber Ribociclib steigern.

Substanzen, die die Ribociclib-Plasmakonzentrationen verringern können

Bei gleichzeitiger Einnahme einer Einzelgabe von 600 mg Ribociclib und der Gabe des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (täglich 600 mg über 14 Tage) verringerte sich die AUCinf und die Cmax von Ribociclib bei gesunden Probanden um 89 bzw. 81 Prozent - verglichen mit der einmaligen Einzelgabe von 600 mg Ribociclib. Die Cmax von LEQ803 stieg um den Faktor 1,7 an, die AUCinf sank um 27 Prozent. Die gemeinsame Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren kann demzufolge zu einer niedrigeren Exposition führen – zusammen mit einer verringerten Wirksamkeit. Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) ist zu vermeiden. Bei notwendiger gleichzeitiger Anwendung sollte die Wahl auf ein Arzneimittel fallen, das kein oder ein nur minimales Potenzial einer CYP3A4-Induktion aufweist.

Bislang wurde der Effekt von moderaten CYP3A4-Induktoren auf die Ribociclib-Exposition nicht untersucht. Physiologie basierte pharmakokinetische Simulationen lassen jedoch vermuten, dass ein moderater CYP3A4-Induktor wie Efavirenz im Steady-State Cmax und AUC von Ribociclib um 51 bzw. 70 Prozent verringern könnte. Die gleichzeitige Gabe moderater CYP3A4-Induktoren kann demzufolge mit einem erhöhten Risiko einer verringerten Exposition einhergehen – und damit auch einer reduzierten Wirksamkeit. Das gilt vor allem für Patientinnen, die mit 400 mg oder 200 mg Ribociclib einmal täglich behandelt werden.

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Ribociclib verändert werden können

Da Ribociclib ein moderater bis starker CYP3A4-Inhibitor ist, liegt eine Interaktion mit Wirkstoffen nahe, die über CYP3A4 metabolisiert werden. Infolge sind erhöhte Serumkonzentrationen des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels wahrscheinlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung des über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepins Midazolam mit mehreren Dosen von 400 mg Ribociclib stieg die Exposition gegenüber Midazolam bei gesunden Probanden um 280 Prozent bzw. auf das 3,80-Fache - im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Midazolam. Physiologie-basierte pharmakokinetische Simulationen legen nahe, dass nach Gabe von Ribociclib in der klinisch relevanten Dosis von 600 mg die AUC von Midazolam um das 5,2-Fache steigen wird. Wird Ribociclib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet, müssen bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Inhibitoren grundsätzlich auch die Empfehlungen der Fachinformation des anderen Arzneimittels berücksichtigt werden. Besondere Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Anwendung von sensitiven CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite anzuraten. Die Dosis eines solchen sensitiven CYP3A4-Substrats muss gegebenenfalls verringert werden. Anderenfalls kann die Exposition gegenüber diesen Arzneistoffen durch Ribociclib erhöht werden. Zu diesen Wirkstoffen zählen beispielsweise:

• Alfentanil
• Ciclosporin
• Everolimus
• Fentanyl
• Sirolimus und Tacrolimus.

Die gleichzeitige Gabe von Ribociclib (in einer Dosis von 600 mg) mit folgenden CYP3A4-Substraten sollte vermieden werden:

• Alfuzosin
• Amiodaron
• Cisaprid
• Pimozid
• Chinidin
• Quetiapin
• Sildenafil
• Ergotamin und Dihydroergotamin
• Lovastatin und Simvastatin
• Midazolam und Triazolam.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Koffein (CYP1A2-Substrat) mit mehreren Dosen Ribociclib (400 mg) erhöhte sich bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Koffein um 20 Prozent (1,20-fach) - verglichen mit der alleinigen Gabe von Koffein. Bei der klinisch relevanten Dosis von 600 mg weisen Simulationen auf Basis von PBPK-Modellen nur auf eine schwach ausgeprägte Hemmwirkung von Ribociclib auf CYP1A2-Substrate (weniger als 2-facher Anstieg der AUC) hin.

Derzeit ist noch nicht bekannt, ob Ribociclib die Wirksamkeit von systemisch wirksamen, hormonellen Kontrazeptiva verringert.

In-vitro-Untersuchungen ergaben, dass Ribociclib in klinisch relevanten Dosen die Aktivität der Arzneimitteltransporter P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP hemmen könnte. Daher ist bei der gleichzeitigen Behandlung mit sensitiven Substraten dieser Transporter, die eine geringe therapeutische Breite haben, besondere Vorsicht und ein Monitoring der Toxizität angezeigt. Zu diesen Wirkstoffen zählen beispielsweise:

• Digoxin
• Metformin
• Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin.

Ribociclib ist bei einem pH-Wert von 4,5 oder darunter sowie in biologisch relevanten Medien (bei pH 5,0 bis 6,5) stark löslich. Über die gleichzeitige Anwendung von Ribociclib mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen anheben, gibt es bislang noch keine klinischen Untersuchungen. Allerdings wurde weder in pharmakokinetischen Populationsanalysen noch in „non-compartmental“ pharmakokinetischen Analysen eine Veränderung der Resorption von Ribociclib beobachtet.

Daten aus einer klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs sowie aus einer pharmakokinetischen Populationsanalyse weisen darauf hin, dass keine Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Letrozol bestehen.

Die gleichzeitige Anwendung von Ribociclib und Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können, sollte vermieden werden. Dazu gehören zum Beispiel:

• Amiodaron
• Disopyramid
• Procainamid
• Chinidin
• Sotalol
• Chloroquin
• Halofantrin
• Clarithromycin
• Haloperidol
• Methadon
• Moxifloxacin
• Bepridil
• Pimozid
• intravenös verabreichtes Ondansetron.

Kontraindikationen

Ribociclib darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff eingenommen werden.

Ribociclib sollte möglichst nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln gegeben werden:

• Wirkstoffe, die das QTc-Intervall verlängern (anderenfalls sind klinisch bedeutsame Verlängerungen des QTcF-Intervalls möglich)
• starke CYP3A4-Inhibitoren (stattdessen sind Arzneimittels mit einem geringeren Potenzial einer CYP3A4-Hemmung zu erwägen).

Über Wirksamkeit und Sicherheit von Ribociclib bei Patienten mit kritischer viszeraler Erkrankung gibt es bislang keine Untersuchungen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Vor Behandlungsbeginn mit Ribociclib sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Tierexperimentelle Ergebnisse weisen darauf hin, dass Ribociclib den Fetus schädigen könnte.

Anwendungshinweise

Der jeweilige Behandlungsplan sollte nach klinischer Beurteilung durch den behandelnden Arzt und nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erstellt werden. Bei schweren oder nicht tolerierbaren Nebenwirkungen muss die Einnahme vorübergehend unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung mit Ribociclib beendet werden.

Bei einer Neutropenie muss die Behandlung mit Ribociclib – je nach Schweregrad - möglicherweise unterbrochen, die Dosis verringert oder das Arzneimittel abgesetzt werden.

Vor der Behandlung mit Ribociclib werden Leberfunktionstests empfohlen. Zudem sollte die Leberfunktion auch nach Behandlungsbeginn überwacht werden. Beim Anstieg der Transaminasen muss die Behandlung mit Ribociclib möglicherweise unterbrochen, die Dosis verringert oder das Arzneimittel abgesetzt werden.

Vor Beginn der Behandlung sollte ein EKG ausgewertet werden. Die Gabe von Ribociclib wird nur bei Patientinnen mit QTcF-Werten unter 450 ms empfohlen. Ungefähr an Tag 14 des ersten Zyklus sollte erneut ein EKG geschrieben werden. Weitere Kontrollen sind zu Beginn des zweiten Zyklus und anschließend nach Klinik erforderlich.

Vor Behandlungsbeginn, jeweils zu Beginn der ersten 6 Zyklen und danach, wird - falls klinisch erforderlich - eine geeignete Überwachung der Serumelektrolyte (einschließlich Kalium, Calcium, Phosphat und Magnesium) empfohlen. Vor der Therapie mit Ribociclib sind etwaige Abweichungen auszugleichen.

Liegt bereits eine QTc-Verlängerung oder ein entsprechendes signifikantes Risiko vor, ist die Anwendung von Ribociclib zu vermeiden. Dazu gehören Patientinnen mit:

• Long-QT-Syndrom
• unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, einschließlich frischem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris und Bradyarrhythmien
• Elektrolytabweichungen.

Vor Einleitung der Behandlung, nach Behandlungsbeginn und während der ersten 2 Zyklen wird alle 2 Wochen wird ein großes Blutbild empfohlen. Weitere Blutbildkontrollen sind zu Beginn eines jeden der folgenden 4 Zyklen und nach individueller Klinik erforderlich.

Bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung muss die Dosis von Ribociclib nicht angepasst werden. Vorsicht ist jedoch bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion angezeigt. Diese Patientinnen sind eng auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen, da es bei dieser Patientengruppe bislang noch keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ribociclib gibt.

Bei leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) muss die Dosis von Ribociclib nicht angepasst werden. Bei mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) ist eine erhöhte (weniger als das 2-Fache) Exposition gegenüber Ribociclib möglich. Darum wird eine Anfangsdosis von einmal täglich 400 mg Ribociclib empfohlen. Bei Brustkrebspatientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde die Gabe von Ribociclib nicht untersucht.

Sicherheit und Wirksamkeit von Ribociclib ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht erwiesen. Für diese Patientengruppe liegen bislang noch keine Daten vor.

Während der Behandlung mit Ribociclib sollte auf den Verzehr von Granatäpfeln bzw. Granatapfelsaft und Grapefruit bzw. Grapefruitsaft verzichtet werden.

Weitere Details zu diesem Wirkstoff können Sie der vorliegenden Fachinformation entnehmen.