Trametinib

Trametinib gehört zur Wirkstoffgruppe der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MEK)-Inhibitoren und wird in Kombination mit Dabrafenib zur Behandlung des metastasierten Melanoms und des Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) angewendet.

ATC Code

L01EE01 - Trametinib

Anwendung

Trametinib ist ein MEK-Inhibitor mit folgenden Indikationsgebieten:

Melanom: Trametinib ist angezeigt als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation. Eine Trametinib-Monotherapie hat keine klinische Aktivität bei Patienten gezeigt, deren Erkrankung auf eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt.
Adjuvante Melanom-Behandlung: Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion.
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600-Mutation.

Wirkmechanismus

Trametinib ist ein reversibler, hochselektiver allosterischer Inhibitor der Aktivierung von MEK1 und MEK2 sowie deren Kinaseaktivität. MEK-Proteine sind vorgeschaltete Regulatoren des Signalweges der extrazellulären signalbezogenen Kinase (ERK), welche die Zellproliferation fördert. Trametinib hilft beim Melanom mit BRAF V600E oder V600K, da die Mutation zur konstitutiven Aktivierung des BRAF-Signalwegs führt, der MEK1 und MEK2 umfasst.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Trametinib, sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Dabrafenib, beträgt 2 mg einmal täglich. Die empfohlene Dabrafenib-Dosis in Kombination mit Trametinib beträgt 150 mg zweimal täglich.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen unter Trametinib zählen:

Hautausschlag
Durchfall
Fatigue
peripheres Ödem
Übelkeit
akneiforme Dermatitis

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen müssen bei der Anwendung von Trametinib beachtet werden:

Da Trametinib vorwiegend durch Deacetylierung mittels hydrolytischer Enzyme (z. B. Carboxylesterasen) verstoffwechselt wird, ist es unwahrscheinlich, dass seine Pharmakokinetik durch andere Arzneimittel über metabolische Wechselwirkungen beeinflusst wird.
Arzneimittelwechselwirkungen über diese hydrolytischen Enzyme können jedoch nicht ausgeschlossen werden und könnten die Trametinib-Exposition beeinflussen.
Trametinib ist ein Substrat des Efflux-Transportsystems Pgp in vitro. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass eine starke P-gp-Hemmung in der Leber zu erhöhten Trametinib-Konzentrationen führen kann, ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Trametinib mit Arzneimitteln, die starke Inhibitoren von P-gp sind (z. B. Verapamil, Ciclosporin, Ritonavir, Chinidin, Itraconazol) Vorsicht geboten.
Basierend auf In-vitro- und In-vivo-Daten ist es unwahrscheinlich, dass Trametinib die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über eine Wechselwirkung mit CYP-Enzymen oder Transportsystemen beeinflusst.
Trametinib kann eine vorübergehende Inhibition von BCRP-Substraten (z. B. Pitavastatin) im Darm zur Folge haben, die durch eine versetzte Gabe (2 Stunden Abstand) dieser Arzneimittel und Trametinib minimiert werden kann.
Basierend auf klinischen Daten ist kein Wirksamkeitsverlust hormoneller Kontrazeptiva zu erwarten, wenn sie gleichzeitig mit einer Trametinib-Monotherapie angewendet werden.
Wegen des Einflusses von Nahrung auf die Resorption von Trametinib sollte der Wirkstoff mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Kontraindikationen

Trametinib darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff angewendet werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden und kontrollierten Studien mit Trametinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Trametinib sollte schwangeren Frauen nicht gegeben werden. Wenn Trametinib während der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn die Patientin während der Einnahme von Trametinib schwanger wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Trametinib in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Trametinib sollte stillenden Müttern nicht gegeben werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder ob die Behandlung mit Trametinib zu unterbrechen ist, wobei sowohl der Nutzen des
Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden sollte.

Verkehrstüchtigkeit

Trametinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten darauf
hingewiesen werden, dass das mögliche Auftreten von Müdigkeit, Schwindel und Augenbeschwerden diese Aktivitäten beeinträchtigen kann.