Vandetanib

Vandetanib ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Kinaseinhibitoren, der zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms indiziert ist. Dabei inhibiert Vandetanib unter anderem VEGFR-2 und -3, EGFR sowie RET, und wird somit auch als Multikinaseinhibitor bezeichnet.

ATC Code

L01EX04 - Vandetanib

Anwendung

Der Multikinaseinhibitor Vandetanib (Caprelsa) ist indiziert zur Behandlung eines aggressiven und symptomatischen medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC) bei Patienten mit nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung (für Erwachsene sowie Jugendliche und Kinder im Alter von 5 Jahren und älter).

Bei Patienten, deren Rearranged during Transfection-(RET-)Mutationsstatus nicht bekannt oder negativ ist, sollte vor der Entscheidung über eine individuelle Behandlung ein möglicherweise geringerer Nutzen berücksichtigt werden.

Wirkmechanismus

Vandetanib ist ein oral bioverfügbarer und potenter Multikinaseinhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (VEGFR-2, auch bekannt als Kinase-Insert-Domain-Rezeptor [KDR]), des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) und der RET-Rezeptortyrosinkinase. Darüber hinaus inhibiert Vandetanib auch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (VEGFR-3) in submikromolarer Konzentration.

Bei all diesen Proteinen handelt es sich um Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK), da der Rezeptor eine intrinsische Tyrosinkinase-Aktivität besitzt.

Unter physiologischen Bedingungen kommt es nach Bindung des jeweiligen Liganden zur Dimerisierung des Rezeptors mit anschließender Autophosphorylierung der intrazellulären Tyrosinkinasen des Rezeptors, wodurch eine Reihe von Signalen initiiert wird. Vandetanib inhibiert diesen Prozess.

Der Wirkstoff hemmt die VEGF-stimulierte endotheliale Zellmigration, Zellproliferation, das Überleben von Zellen und die Bildung neuer Blutgefäße in In-vitro-Modellen der Angiogenese.

Außerdem hemmt Vandetanib die durch den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) stimulierte EGF-Rezeptortyrosinkinase in Tumorzellen und Endothelzellen sowie die EGFR-abhängige Zellproliferation und das Überleben der Zellen (in vitro).

Des Weiteren inhibiert der Multikinaseinhibitor sowohl den Wildtyp als auch die meisten aktiven Mutationen der RET-Rezeptortyrosinkinase und die Proliferation von MTC-Zelllinien (in vitro).

In vivo reduziert Vandetanib die Tumorzellen-induzierte Angiogenese, die Tumorgefäßpermeabilität, die Mikrogefäßdichte des Tumors und verhindert das Tumorwachstum. Der genaue Wirkmechanismus von Vandetanib beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten MTC ist unbekannt.

Kontraindikationen

Für die Anwendung von Vandetanib liegen folgende Kontraindikationen vor:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
Kongenitales Long-QTc-Syndrom
Patienten mit einem QTc-Intervall von über 480 ms
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen ebenfalls das QTc-Intervall verlängern und/oder Torsade de pointes induzieren: arsenhaltige Arzneimittel, Cisaprid, Erythromycin intravenös (i. v.), Toremifen, Mizolastin, Moxifloxacin, Antiarrhythmika der Klasse IA und III
Stillzeit

Alternativen

Die Therapiealternativen richten sich nach dem jeweiligen Indikationsgebiet und sind darüber hinaus abhängig von patientenindividuellen Faktoren wie dem Alter der Patienten, Komorbiditäten oder dem Schweregrad der Erkrankung.

Zusätzlich sollte das tumorspezifische Mutationsprofil (siehe auch Anwendung RET-Mutationsstatus) berücksichtigt werden.

Für die Therapie des MTC bzw. von Schilddrüsenkarzinomen wird momentan eine nationale S3-Leitlinie erstellt (Fertigstellung vermutlich Ende 2022).

Das NCCN nennt folgende medikamentöse Alternativen zu Vandetanib: