Venetoclax

Anwendung

Der BCL-2-Inhibitor Venetoclax ist indiziert zur Behandlung von chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) sowie akut myeloischer Leukämie (AML).

Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL)

• Nicht vorbehandelte Patienten: Venetoclax + Obinutuzumab (Anti-CD20-Antikörper)
• Vorbehandelte Patienten: Venetoclax + Rituximab (Anti-CD20-Antikörper)
• Monotherapie: Patienten mit oder ohne 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation, bei denen eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalweges ungeeignet ist oder ein Therapieversagen unter Chemoimmuntherapie sowie einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalweges auftrat.

Akut Myeloische Leukämie (AML)

• Kombinationstherapie: Venetoclax + Hypomethylierende Substanzen (5-Azacytidin, Decitabin) zur Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind.

Anwendungsart

• Venetoclax (Venclyxto) ist zur oralen Einnahme in der Darreichungsform Filmtablette (10, 50 und 100 mg) erhältlich.
• Die Filmtabletten sollten unzerteilt und unzerkaut mit Wasser ungefähr zur gleichen Tageszeit eingenommen werden.
• Um einen potenziellen Wirksamkeitsverlust zu vermeiden, sollten die Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• Während der Aufdosierungsphase sollte die Einnahme morgens erfolgen, um die laborchemische Überwachung zu erleichtern.
• Lebensmittel auf Basis von Grapefruit, Bitterorangen oder Sternfrüchten sollten während der Therapie mit Venetoclax vermieden werden.

Wirkmechanismus

In viele Tumorzellen liegt eine Dysbalance zwischen pro- und anti-apoptotischen Signalwegen vor. Das verminderte Ansprechen auf pro-apoptotische Stimuli führt zu einer reduzierten Apoptoserate und folglich zu ungebremstem Tumorwachstum.

Die Induktion der Apoptose wird unter anderem durch pro-apoptotische Proteine (z.B. BAK und BAX) reguliert, die gezielt die Membranstrukturen von Mitochondrien permeabilisieren können (Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization, MOMP) und somit die Freisetzung zytotoxischer Proteine aus Intermembranräumen der Mitochondrien induzieren. Dies hat durch die Aktivierung weiterer pro-apoptotischer Zielproteine (z.B. Caspasen) den gezielten Zelltod zur Folge.

Das anti-apoptotische B-Zell-Lymphom (BCL)-2-Protein kann diesen Mechanismus inhibieren, indem es pro-apoptotische Proteine bindet und eine MOMP unterdrückt. Die Relevanz von BCL-2 zeigt sich insbesondere bei CLL und AML, da diese Erkrankungen mit einer Überexpression von BCL-2 einhergehen.

Venetoclax ist ein potenter und selektiver Inhibitor von BCL-2. Der Wirkstoff bindet kompetitiv an die BH3-Bindungsfurche von BCL-2, wodurch die gebundenen pro-apoptotischen Proteine verdrängt werden. Durch die Freisetzung dieser pro-apoptotischen Proteine wird eine MOMP induziert und damit einhergehend die Einleitung der Apoptose.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die maximale Plasmakonzentration c_max wird nach 5-8 Stunden nach Gabe von Venetoclax erreicht.
• Die AUC von Venetoclax steigt im Steady State über den Dosisbereich von 150-800 mg proportional an.
• Die Einnahme zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit führt im Vergleich zur Nüchterneinnahme zu einer etwa 3,4-fachen Erhöhung der Venetoclax-Exposition, während die Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit die Venetoclax-Exposition um etwa 5,3-fach erhöht (Vencetoclax sollte demnach zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden).

Verteilung

• Venetoclax zeigt eine starke humane Plasmaproteinbindung.
• Die populationsbezogene Schätzung des apparenten Verteilungsvolumens liegt zwischen 256 und 321 L.

Metabolismus

• Venetoclax wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 CYP3A4 metabolisiert.
• M27 ist der Hauptmetabolit im Plasma, wobei dessen BCL-2 inhibierende Wirkung mindestens 58-mal geringer ist als die von Venetoclax (in vitro).

Elimination

• Die populationsbezogene Schätzung der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Venetoclax beträgt ca. 26 Stunden.
• Venetoclax wird fast ausschließlich über den Stuhl ausgeschieden.
• Der mit dem Stuhl ausgeschiedene Anteil an unverändertem Venetoclax beträgt etwa 20,8 %.

Dosierung

Die Therapie mit Venetoclax sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen hat.

Insbesondere im Hinblick auf das Tumorlysesyndrom (TLS) sollte Venetoclax nach Vorschrift aufdosiert und die ausführlichen Prophylaxemaßnahmen berücksichtigt werden (siehe Fachinformation).

CLL

• Anfangsdosis: 1x täglich 20 mg Venetoclax über 7 Tage
• Aufdosierung über 5 Wochen:
  o Woche 2: 20 mg auf 50 mg (Tagesdosis)
  o Woche 3: 50 mg auf 100 mg (Tagesdosis)
  o Woche 4: 100 mg auf 200 mg (Tagesdosis)
  o Woche 5: 200 mg auf 400 mg (Tagesdosis)

AML

• Tag 1: Tagesdosis 100 mg
• Tag 2: Tagesdosis 200 mg
• Ab Tag 3: Tagesdosis und Erhaltungsdosis 400 mg

Die detaillierten Dosierungsschemata (insbesondere bei Kombinationstherapie) können der Fachinformation entnommen werden.

Vergessene Dosis

• Vergisst der Patient die Einnahme einer Dosis, kann er diese bis 8 Stunden nachträglich einnehmen.
• Überschreitet das Zeitintervall 8 Stunden in Bezug auf den üblichen Einnahmezeitpunkt, sollte die Einnahme erst am nächsten Tag zum gewohnten Zeitpunkt mit der nächsten Dosis fortgesetzt werden.
• Erbricht der Patient nach Einnahme von Venetoclax, sollte erst am nächsten Tag die Einnahme der nächsten Dosis erfolgen.   

Nierenfunktionsstörungen

• Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine intensivere Überwachung im Hinblick auf das Tumorlysesyndrom (TLS) ratsam.
• Bei leichten Einschränkungen der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung nötig.
• Bei bestehenden schweren Nierenfunktionsstörungen (CrCl ≥ 15 mL/min) sollte Venetoclax nur eingenommen werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Leberfunktionsstörungen

• Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen
• Bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte eine engmaschigere Überwachung in Bezug auf TLS erfolgen.
• Bei einer schweren Leberfunktionsstörung sollte während der gesamten Therapie eine Dosisreduktion von mindestens 50% erfolgen.

Nebenwirkungen

CLL

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %, alle Grade) bei Patienten, die in den Kombinationsstudien mit Obinutuzumab oder Rituximab Venetoclax erhielten, umfassen:

• Neutropenie
• Durchfall
• Infektionen der oberen Atemwege

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) bei Patienten unter Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab oder Rituximab waren:

• Pneumonie
• Sepsis
• Febrile Neutropenie
• TLS

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Monotherapie umfassen:

• Neutropenie/reduzierte Neutrophilenzahl
• Durchfall
• Übelkeit
• Anämie
• Fatigue
• Infektionen der oberen Atemwege

In den Studien zur Monotherapie waren die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %):

• Pneumonie
• Febrile Neutropenie

AML

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %, alle Grade) bei Patienten unter Venetoclax in Kombination mit Azacitidin umfassen:

• Thrombozytopenie
• Neutropenie
• Febrile Neutropenie
• Übelkeit und Erbrechen
• Durchfall
• Anämie
• Fatigue
• Pneumonie
• Hypokaliämie
• Verminderter Appetit

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 5 %) bei Patienten unter Venetoclax in Kombination mit Azacitidin waren:

• Febrile Neutropenie
• Pneumonie
• Sepsis
• Blutungen

Wechselwirkungen

Substanzen, die zu einer Veränderung der Plasmakonzentrationen von Venetoclax führen können

Venetoclax wird maßgeblich durch CYP3A4 metabolisiert, weshalb in diesem Zusammenhang einige Wechselwirkungen zu beachten sind.

• CYP3A-Inhibioren: Ist die gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren (Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Clarithromycin) oder mittelstarker Inhibitoren (Ciprofloxacin, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil), zusammen mit Venetoclax erforderlich, sollten die Dosierungstabellen der Fachinformation beachtet werden. Grapefruitprodukte, Bitterorangen und Sternfrüchte sollten während der Behandlung mit Venetoclax möglichst vermieden werden.
• CYP3A4-Induktoren: Starke Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) und mittelstarke Induktoren (Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollten während Venetoclax-Therapie vermieden werden (ggf. sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten mit geringerer CYP3A-Induktion gewählt werden). Johanniskrautpräparate sind während der Venetoclax-Therapie kontraindiziert.
• P-gp und BCRP-Inhibitoren: Venetoclax ist ein Substrat von P-gp und BCRP (um Überdosierungen von Venetoclax insbesondere in der Aufdosierungsphase zu vermeiden, sollte die gleichzeitige Anwendung mit P-gp Inhibitoren und BCRP-Inhibitoren vermieden werden).
• Azithromycin: Dosisreduktionen von Venetoclax sind zu erwarten, wobei bei kurzzeitiger gemeinsamer Anwendung allerdings keine Dosisanpassung notwendig ist.
• Gallensäure-Komplexbildner: Die gleichzeitige Anwendung mit Venetoclax wird nicht empfohlen, da die Resorption von Venetoclax verringert sein kann (ist die zeitgleiche Therapie erforderlich, sollte Venetoclax mindestens 4-6 Stunden nach dem Komplexbildner angewendet werden).

Substanzen, deren Plasmakonzentration durch Venetoclax verändert werden kann

• Warfarin: Es wird empfohlen, den INR engmaschig zu überwachen, da die Plasmakonzentration von Warfarin durch Venetoclax erhöht sein kann.
• Substrate von P-gp, BCRP und OATP1B: Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax und P-gp oder BCRP-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (Digoxin, Dabigatran, Everolimus, Sirolimus) sollte vermieden werden. Gibt es keine Therapiealternativen, sollte die Anwendung zeitlich so lange wie möglich getrennt von der Einnahme von Venetoclax erfolgen, um Wechselwirkungen gering zu halten. Die gleichzeitige Anwendung von Statinen (OATP-Substrate) sollte engmaschig auf mögliche Statin-induzierte Toxizitäten überwacht werden.

Kontraindikationen

Venetoclax darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels
• Gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren zu Beginn und während der Aufdosierungsphase bei CLL-Patienten
• Gleichzeitiger Anwendung von Johanniskraut-haltigen Präparaten

Schwangerschaft

Basierend auf embryonalen und fetalen Toxizitätsdaten bei Tieren kann eine Schädigung des Fetus bei Verabreichung von Venetoclax bei Schwangeren auftreten. Da keine ausreichend kontrollierten Daten über die Anwendung von Venetoclax bei Schwangeren vorliegen und in tierexperimentellen Studien eine Reproduktionstoxizität nachgewiesen wurden, wird die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütung verwenden, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Venetoclax oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, soll während der Behandlung mit Venetoclax das Stillen unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen ist unter Anwendung von Venetoclax nicht oder vernachlässigbar beeinträchtigt. Allerdings kann auftretender Schwindel oder Fatigue die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Dies sollte patientenindividuell beurteilt werden.

Anwendungshinweise

Tumorlysesyndrom (TLS)

• Venetoclax kann zu einer raschen Verringerung der Tumorlast führen.
• Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase besteht daher das Risiko eines Tumorlysesyndroms (TLS).
• Veränderungen der Elektrolytwerte, die auf ein TLS hindeuten und eine umgehende Behandlung erfordern, können bereits 6 bis 8 Stunden nach der ersten Dosis von Venetoclax und bei jeder Dosiserhöhung auftreten.
• Die in Abschnitt 4.2 der Fachinformation beschriebenen Informationen, einschließlich Risikobewertung, prophylaktische Maßnahmen, Aufdosierungs- und Dosisanpassungsplan, Überwachung der Laborparameter und Arzneimittelwechselwirkungen, sollten befolgt werden, um einem TLS vorzubeugen und das TLS-Risiko zu reduzieren.
• Das Risiko eines TLS besteht fortlaufend und basiert bei einer CLL auf mehreren Faktoren, darunter auch Begleiterkrankungen (insbesondere eine eingeschränkte Nierenfunktion), Tumorlast und Splenomegalie.
• Alle Patienten sollten auf ein mögliches Risiko hin untersucht werden und eine entsprechende TLS- Prophylaxe mit Flüssigkeitszufuhr und antiurikämisch wirkenden Substanzen erhalten.
• Darüber hinaus sollten die laborchemischen Blutwerte überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden.
• Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten intensivere Maßnahmen (intravenöse Flüssigkeitszufuhr, häufige Überwachung, Hospitalisierung) eingeleitet werden.
• Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der Aufdosierungsphase erhöhen (auch Inhibitoren von P-gp oder BCRP können die Venetoclax-Exposition erhöhen).

Neutropenie und Infektionen

• Bei Patienten mit CLL, die in Kombinationsstudien mit Venetoclax und Rituximab oder Obinutuzumab und in Monotherapiestudien mit Venetoclax behandelt wurden, wurden Neutropenien vom Grad 3 oder 4 beobachtet.
• Bei Patienten mit AML bestehen vor Behandlungsbeginn häufig Neutropenien vom Grad 3 oder 4.
• Die Neutrophilenzahl kann sich unter Venetoclax in Kombination mit einer hypomethylierenden Substanz verschlechtern.
• Bei nachfolgenden Therapiezyklen kann erneut eine Neutropenie auftreten.
• Das große Blutbild sollte während des Behandlungszeitraums überwacht werden.
• Bei Patienten mit schwerer Neutropenie werden Dosisunterbrechungen oder -reduzierungen empfohlen.
• Schwerwiegende Infektionen, einschließlich Sepsis mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.
• Demnach ist eine Überwachung hinsichtlich jeglicher Anzeichen und Symptome einer Infektion erforderlich.
• Beim Verdacht auf eine Infektion muss eine sofortige Behandlung erfolgen, einschließlich antimikrobieller Substanzen, Dosisunterbrechung oder -reduzierung und ggf. Anwendung von Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF).

Impfung

• Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit Venetoclax wurden nicht untersucht.
• Während und nach der Behandlung sollten keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, bis eine Erholung der B-Zellen eingetreten ist.

CYP3A4-Induktoren

• Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit von Venetoclax reduzieren.
• Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden.

Frauen im gebährfähigen Alter

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung von Venetoclax und mindestens bis zu 30 Tage nach Behandlungsende eine hoch zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• Da nicht bekannt ist, ob Venetoclax die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert, sollte zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden.

Alternativen

Die Therapiealternativen richten sich nach dem jeweiligen Indikationsgebiet und sind darüber hinaus abhängig von patientenindividuellen Faktoren wie dem Alter der Patienten, Komorbiditäten oder dem Schweregrad der Erkrankung. Zusätzlich sollte das Mutationsprofil berücksichtigt werden.

CLL

• Zytostatika wie Alkylanzien (Bendamustin, Chlorambucil, Cyclophosphamid) und Antimetabolite (Fludarabin)
• Kinaseinhibitoren wie Bruton-Kinase-Inhibitoren (Acalabrutinib, Ibrutinib) und PI3K-delta-Inhibitoren (Idelalisib)
• Anti-CD20-Antikörper wie Obinutuzumab und Rituximab
• Glukokortikoide wie Prednison und Prednisolon
• Allogene Stammzelltransplantation

AML

• Zytostatika wie Alkylanzien (Daunorubicin, Idarubicin), Antimetabolite (Cytarabin), Mitoxantron und Topoisomerase II-Inhibitoren (Etoposid)
• Hypomethylierende Wirkstoffe (HMA) wie Azacytidin
• Kinaseinhibitoren wie Sorafenib und Midostaurin
• Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren wie Glasdegib
• Allogene Stammzelltransplantation