Hintergrund
Atopische Dermatitis (AD) ist eine chronische und schubförmige entzündliche Hauterkrankung, die durch trockene und juckende Haut gekennzeichnet ist. In Nordeuropa sind bis zu 20% der Kinder betroffen. Die meisten Kinder (60% bis 80%) entwickeln die Krankheit in ihren ersten zwei Lebensjahren. Manifestiert sich die Erkrankung früh, besteht ein erhöhtes Risiko für einen schweren und anhaltenden Verlauf.
Derzeit gibt es keine Biomarker, mit denen der Beginn der pädiatrischen AD vorhergesagt werden könnte. Die Identifizierung prädiktiver Biomarker ist wichtig, um Präventionsstrategien zu entwickeln und den sogenannten atopischen Marsch zu stoppen.
Die Erkrankung besitzt eine genetische Komponente. Außerdem tragen umweltbedingte Risikofaktoren zur Entwicklung der gestörten Hautbarriere und zur Immundysregulation bei. Bei Patienten mit AD wurden wichtige Veränderungen in der extrazellulären Lipidzusammensetzung gefunden. Die Entwicklung der Hautbarriere und von Funktionsstörungen der Barriere bei Neugeborenen ist ein wichtiger Aspekt für das Risiko, später an AD zu erkranken.
Zielsetzung
Wissenschaftler nahmen im Rahmen der BABY (Barrier dysfunction in Atopic newBorns studY)-Studie Proben des Stratum corneums (SC) klinisch normaler Haut von Säuglingen im Alter von zwei Monaten und verglichen die Ausprägung ausgewählter Biomarker in den Proben von Kindern, die im ersten Lebensjahr eine AD entwickelten mit der von Kindern, die keine AD entwickelten.
Dr. Anne-Sofie Halling, vom Herlev and Gentofte Hospital und vom Bispebjerg Hospital, beide zur University of Copenhagen in Dänemark gehörend, hatte die Ergebnisse auf der Jahrestagung der European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) 2022 vorgestellt. Unter Erstautorin Maria Rasmussen Rinnov vom Department of Dermatology and Allergy am Herlev and Gentofte Hospital veröffentlichten die Wissenschaftler die Daten im Fachblatt Allergy [1].
Methodik
Bei der BABY-Studie handelt es sich um eine prospektive Kohortenstudie mit früh und zum errechneten Termin zur Welt gekommenen Neugeborenen. Wissenschaftler untersuchten anhand von Proben des SC die frühe Entwicklung der Hautbarriere der Neugeborenen, um frühe Veränderungen, die prognostisch für die Entwicklung einer AD sein könnten, zu identifizieren. Die Wissenschaftler verglichen Kinder, die innerhalb des ersten Lebensjahres eine AD entwickelten mit Kindern, die keine AD entwickelten.
Für Frühgeborene waren zwei Studienbesuche geplant: einer während der ersten 31 Lebenstage und einer etwa zwei Monate nach dem geplanten Geburtstermin. Für zum Termin geborene Kinder waren vier Studienbesuche vorgesehen: einer während der ersten drei Lebenstage und jeweils einer im Alter von etwa zwei, sechs und zwölf Monaten.
Für Kinder, die eine AD entwickelten, war ein zusätzlicher Nachsorgebesuch geplant, um die Diagnose zu bestätigen und den Schweregrad der AD mit dem Ekzembereich- und Schweregrad-Index (Eczema Area and Severity Index [EASI]) zu beurteilen.
Die Eltern füllten vor dem Studienbesuch im Kindesalter von zwei Monaten Fragebögen über Lebensstilfaktoren, Schwangerschaft und Häufigkeit der Verwendung von Weichmachern aus. Das Vorliegen einer elterlichen Atopie war definiert als ein früheres oder aktuelles Vorliegen von AD, Asthma, Rhinitis oder einer Aeroallergen-Sensibilisierung, die mithilfe von Hautpricktests oder Blutanalysen bestimmt wurde.
Bei der Visite im Alter von zwei Monaten nahmen die Wissenschaftler mithilfe von Tape Strips Proben des SC von der Rückenseite der Hand der Kinder. Zu dem Zeitpunkt wiesen alle Kinder ein klinisch normales Hautbild auf. Außerdem untersuchten die Wissenschaftler die Haut und beurteilten das Vorliegen und gegebenenfalls die Ausprägung einer AD. Der transepidermale Wasserverlust (TEWL) wurde dreimal auf demselben Hautbereich am zentralen Teil des Unterarmbeugers gemessen.
Aus den Tape Strip-Proben analysierten die Wissenschaftler den Gehalt an Natural Moisturizing Factor (NMF), an Zytokinen wie Interleukinen und dem Thymus und aktivierungsregulierten Chemokin (thymus and activation-regulated chemokine [TARC/CCL17]), von freien Sphingoidbasen (SB) unterschiedlicher Kettenlängen und deren Ceramiden sowie die Oberflächenbeschaffenheit der Korneozyten. Die DNA wurde für drei häufige FLG-Mutationen (R501X, 2282del4 und R2447X) genotypisiert.
Das primäre Ziel der BABY-Studie war die Identifizierung früher Prädiktoren von AD, die sich während der ersten zwei Lebensjahre entwickelte, einschließlich Störungen der Hautbarriere und exogener Expositionen während der Schwangerschaft und im Säuglingsalter. Als sekundäres Ziel war die genaue Beschreibung der normalen Entwicklung der Hautbarriere, einschließlich Immunaktivität und Hautmikrobiom, bei Früh- und zum Termin Neugeborenen während der ersten zwei Lebensjahre definiert [2].
Ergebnisse
Aus einer Gesamtzahl von 300 in die Studie eingeschlossenen Kindern wählten die Wissenschaftler für die in der aktuellen Publikation beschriebene Analyse nach dem Zufallsprinzip 44 Kinder mit Beginn einer AD im ersten Lebensjahr und 44 nach Geschlecht und Jahreszeit der Geburt entsprechende Kinder, die keine AD entwickelt hatten, aus.
Die Kinder waren zu Beginn der AD im Median vier Monate alt. Der AD-Schweregrad, der anhand des EASI bei Ausbruch der Erkrankung beurteilt wurde, betrug 4,2 (2,0-7,2).
Die Wissenschaftler fanden keine signifikanten Unterschiede in den NMF-Spiegeln, in der Protrusion der Korneozyten oder dem TEWL von Kindern im Alter von zwei Monaten, die in den ersten zwölf Lebensmonaten eine AD entwickelt hatten, und Kindern, die keine AD entwickelt hatten.
Die TARC/CCL17-Spiegel war bei Kindern, die eine AD entwickelt hatten, geringfügig, aber signifikant erhöht (Median 0,02 vs. 0,01 pg/µg, p = 0,01).
Signifikante Veränderungen fanden die Wissenschaftler ebenfalls für vier Lipidmarker. Insbesondere die Phytosphingosinspiegel waren bei Kindern, die eine AD entwickelt hatten, signifikant niedriger als bei Kindern, die keine AD entwickelt hatten (Median 240 pmol/mg vs. 540 pmol/mg, p < 0,001).
Die beiden Gruppen von Kindern unterschieden sich in den relativen Mengen an SB unterschiedlicher Kettenlängen (C17, C18 und C20).
Unter den Biomarkern hatte der Phytosphingosinspiegel die höchste Vorhersagegenauigkeit (75,6%). Die Kombination von fünf Lipidverhältnissen lieferte eine Genauigkeit von 89,4%.
Fazit
Die Wissenschaftler resümierten, dass Veränderungen in der Lipidzusammensetzung und in den Zytokinspiegeln für die Entwicklung einer AD im ersten Lebensjahr prädiktiv waren. Bei Säuglingen, die später eine AD entwickelten, waren die Spiegel und die Kettenlängen von SB verändert und die TARC/CCL17-Spiegel höher.
Sie kamen zu dem Schluss, dass kutane Biomarker verwendet werden können, um den Beginn einer AD im ersten Lebensjahr vorherzusagen. Veränderungen in der Lipidzusammensetzung der Haut, insbesondere die relative Zusammensetzung von SB und CER mit unterschiedlicher Kettenlänge der SB, scheinen bei der Ätiopathogenese von AD von besonderer Bedeutung zu sein.
Eine Einschränkung der Studie besteht im strikt nicht-invasiven Design, so dass keine Blutwerte untersucht werden konnten, gaben die Wissenschaftler zu bedenken.
Die Studie wurde finanziell von der Leo Foundation, der Lundbeck Foundation, der Novo Nordisk Foundation, Pfizer, dem Aage Bangs Fond sowie von Savværksejer Jeppe Juhl og hustru Ovita Juhls Mindelegat und der Herlev and Gentofte Hospital Research Foundation unterstützt.
