Diabetes mellitus ist weltweit auf dem Vormarsch. Die chronische, fortschreitende Krankheit kann mit Komplikationen verbunden sein, die sich erheblich auf die Morbidität und Mortalität auswirken. Insgesamt stellt sie eine globale Belastung dar.
Bei der diabetischen Nierenerkrankung (DKD) handelt es sich um eine der häufigsten mikrovaskulären Komplikationen. Hierbei kommt es anfänglich zu einer glomerulären Hyperfiltration, Albuminurie sowie zu einer abnehmenden glomerulären Filtrationsrate (GFR). Letztlich kann die DKD zu einer terminalen Nierenerkrankung (ESKD) führen. Die Krankheit frühzeitig zu erkennen und ihr vorzubeugen, ist wichtig, da durch sie die Lebensqualität der Patienten erheblich leidet und auch die Sterblichkeit erhöht ist.
Prognose von DKD schwierig
Um eine DKD zu prognostizieren, stehen die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und das Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UACR) als gut etablierte klinische Indikatoren zur Verfügung. Trotz dieser Indikatoren bleibt es allerdings schwierig, das Risiko von DKD adäquat einzuschätzen oder gar ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern. Darum wird weiterhin versucht, neue Biomarker zu identifizieren, um die Krankheitsprogression zu verhindern, frühzeitig zu erkennen und neue therapeutische Ziele festzulegen.
Eine Studie beschäftigte sich nun mit der Fragestellung, ob Plasma-ACE2 ebenfalls als Prognosemarker für DKD verwendet werden könnte, und ob sich höhere basale Plasma-ACE2-Spiegel bei DKD schützend auf die Entwicklung und das Fortschreiten des UACR und den Rückgang der Nierenfunktion auswirken.
Warum Plasma-ACE2 als Biomarker?
Eines der wichtigsten regulatorischen Mechanismen zur Regulation des Blutdrucks ist das Renin-Angiotensin-System (RAS). Angiotensin II (Ang II) spielt darin eine zentrale Rolle. Es zeigte sich, dass es stark in das Fortschreiten des Nierenversagens sowie einer Hypertonie involviert ist.
Frühere Forschungen konzentrierten sich hauptsächlich auf den klassischen Teil des Renin-Angiotensin-Systems (RAS). Neuere Erkenntnisse zeigen allerdings, dass es auch eine ausgleichende Komponente in dieser Kaskade gibt, die durch die Wirkung von ACE2 vermittelt wird.
ACE2 ist dabei verwandt mit dem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE). Während ACE Angiotensin I (Ang I) zu Angiotensin II (Ang II) spaltet und über den Ang-II-Typ-1- (AT1-) Rezeptor eine Vasokonstriktion induziert, spaltet ACE2 Angiotensin II hingegen in ein Heptapeptid namens Angiotensin 1–7. Dies greift am Mas-Rezeptor an und besitzt schützende Eigenschaften, indem es beispielsweise vasodilatatorisch und antifibrotisch wirkt.
ACE2 und DKD
Bei der DKD ist noch unklar, ob die ACE2-Spiegel im Plasma oder Urin renale Ereignisse vorhersagen können oder nicht. Obwohl ACE2 in der Niere weit verbreitet ist, zeigten experimentelle Modelle, dass ACE2-Spiegel bei DKD dort vermindert sind. So können sich Nierenschädigungen verschlimmern, weil sich die Wirkungen von Ang II verstärken.
Es gibt jedoch nur wenige Studien, die ACE2-Proteinspiegel im Blut und Urin bei DKD analysiert haben. Zusätzlich führten diese teils zu widersprüchlichen Ergebnissen. Ebenfalls sind Beobachtungsperioden von etwa zehn Jahren nötig, um Nierenkomplikationen bei Diabetes bewerten zu können.
Dritter Report der U-CARE-Studie
Um hierzu neue Erkenntnisse zu gewinnen, wurden von 777 Teilnehmern mit Diabetes, die in der Urinary biomarker for Continuous And Rapid progression of diabetic nEphropathy-Studie (U-CARE-Studie) eingeschlossen waren, 296 Patienten, die neun Jahre lang nachbeobachtet wurden, untersucht. Es handelt sich dabei um den dritten Report der U-CARE Studie, einer prospektiven Studie, die 2012 begonnen hat.
Für die Analyse wurden ACE2-Spiegel in Plasma und Urin mittels ELISA gemessen. Als primärer Endpunkt wurde eine Kombination aus einer Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) um mindestens 30% gegenüber dem Ausgangswert oder der Beginn einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse festgelegt. Bei den sekundären Endpunkten handelte es sich um eine 30%ige Zunahme oder eine 30%ige Abnahme des Albumin-Kreatinin-Verhältnisses (ACR) vom Ausgangswert bis zum ersten Jahr.
Hohe ACE2-Plasmawerte mit besserem renalen Outcome assoziiert
Die Analyse zeigt, dass die kumulative Inzidenz des renalen kombinierten Endpunkts in Gruppe 1, die die niedrigsten Plasma-ACE2-Werte aufwies, signifikant höher war (p=0,040). Gruppe 2, mit mittleren und hohen Plasma-ACE2-Werten, zeigte bessere renale Ergebnisse (HR 0,56, 95% KI 0,31 bis 0,99, p=0,047). Die Plasma-ACE2-Spiegel waren signifikant mit einer 30%igen Abnahme des Albumin-Kreatinin-Verhältnisses (ACR) verbunden (OR 1,46, 95% KI 1,044 bis 2,035, p=0,027) nach Anpassung an Alter, Geschlecht, systolischen Blutdruck, Hämoglobin A1c und eGFR.
Bedeutung von ACE2 bei DKD
Höhere basale Plasma-ACE2-Spiegel zeigten bei einer DKD eine schützende Wirkung auf die Entwicklung und das Fortschreiten der Albuminurie, zudem waren sie mit weniger renalen Endpunkten verbunden. Während Patienten mit niedrigen Plasmaspiegel eine höhere Wahrscheinlichkeit aufwiesen, dass sich die Nierenfunktion verschlechtert oder das Albumin-Kreatin-Verhältnis (UACR) zunimmt.
Die Studie hebt die Bedeutung von ACE2 in der Pathophysiologie der DKD hervor. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Plasma-ACE2 als Biomarker für die DKD verwendet werden könnte. Hohe ACE2-Plasmaspiegel könnten somit als positiver Prognosemarker dienen, der auf eine stabile Nierenfunktion hinweist und ein langsames Fortschreiten der Erkrankung anzeigt.
