Glukagon als Notfallbehandlung bei Hypoglykämie
Episoden mäßiger bis schwerer Hypoglykämien sind häufige Komplikationen der Insulinbehandlung bei Diabetes mellitus. Reicht die endogene Glukose-Gegenregulation nicht aus, um die Hyperinsulinämie zu bekämpfen und die Normoglykämie wiederherzustellen, wird Glukagon als Notfallbehandlung verabreicht. Das Hormon stimuliert vor allem in der Leber und in geringerem Maße in der Niere die Glukoseproduktion. Die derzeit von der Food and Drug Administration zugelassenen Verabreichungssysteme sind ein Nasenspray und eine vorgefüllte Spritze.
Polymer lagert sich zu Mizellen
Ein Großteil der Forschung konzentriert sich auf Notfallbehandlungen für Patienten, die bereits einen niedrigen Glukosespiegel aufweisen. Besser wäre jedoch eine selbstregulierte Glukagonfreisetzung, mit der sich Hypoglykämien verhindern lassen würden. Dies könnte zukünftig mit dem 2020 von Qingxian Wang (Nankai University, China) vorgestellten Polymer Poly(ethylenglykol)-Block-Poly(N-Isopropylacrylamid-stat-2-Acrylamidophenylboronsäure [Abk.: PEG-b-P(NIPAM-stat-2-APBA)] möglich sein. Es setzt sich bei 30 °C selbst zu Mizellen zusammen, allerdings liegt die hierfür erforderliche Glukosekonzentration um Größenordnungen höher (180 mg/dl) als unter physiologischen Bedingungen (<60 mg/dl) zu erwarten ist.
Bei Hypoglykämie zerfällt die Mizelle
Daniele Vinciguerra und Team (University of California, Los Angeles) sahen in dem Polymer von Wang Potenzial und beschlossen, es so umzubauen, dass es unter physiologischen Bedingungen reagiert, sich selbst aufbaut und in einem engen Glukosebereich bei relevanten Temperaturen wieder abbaut. Sie synthetisierten ein polymeres Nanosystem, ein Glukagon-Polymer-Konjugat, bei dem Glukagon kovalent auf die Endgruppe aufgepfropft ist. Unter normoglykämischen Bedingungen binden Phenylboronsäureeinheiten in der Polymerkette reversibel Glukose und lösen die Selbstorganisation des Konjugats zu Mizellen aus. Bei einer Hypoglykämie (60 mg/dl) zerfällt die Mizelle in ihren ursprünglichen, unimeren Zustand, wobei das aktive Glukagon-Konjugat zum Vorschein kommt.
Glukagon-Freisetzung nur bei niedrigem Blutzucker
In Mausmodellen für insulininduzierte Hypoglykämie regulierte die intraperitoneale Verabreichung der Glukagon-Mizellen erfolgreich die Blutzuckerkonzentration, wobei sie schwere Hypoglykämien sowohl umkehrten als auch verhinderten.
Wichtig ist, dass in vivo die Freisetzung von Glukagon aus den Mizellen nur bei Werten unterhalb von 60 mg/dl erfolgte. Bei moderater Hypoglykämie oder unter normoglykämischen Bedingungen blieben diese intakt.
Zudem belegten In-vivo-Analyse der akuten und chronischen Toxizität und der Biodistribution mittels Mikropositronen-Emissions-Tomografie (μPET)/Mikrocomputertomografie (μCT) das biologische Sicherheitsprofil dieser Formulierung und zeigten keine Organakkumulation.
Weitere Studien zur Glukagon-Mizelle
Zusammenfassend deuten die Daten der US-amerikanischen Proof-of-Concept-Studie darauf hin, dass Glukagon-Mizellen eine beginnende insulininduzierte schwere Hypoglykämie verhindern könnten. Bis dahin ist es allerdings noch ein weiter Weg. Unter anderem fehlen Daten zur wiederholten Verabreichung über längere Zeiträume sowie zur langfristigen Toxizität. Auch Studien zur Immunogenität, einschließlich der Antikörperbildung, sind laut den Autoren für die Zukunft geplant.
