Morbus Crohn (MC) ist eine nicht heilbare, chronisch-entzündliche Darmerkrankung, die mit Bauchschmerzen und Durchfällen einhergeht und schubweise fortschreitet. Ziel der Therapie ist es, die Schübe zu verringern und eine Remission zu erreichen, sodass sich die Lebensqualität des Patienten bessert. Die remissionserhaltende Therapie erfolgt häufig durch die Kombination von Infliximab und einem Immunsuppressivum (Thiopurine oder Methotrexat). Diese Kombinationstherapie kann langfristig das Risiko für Infektionen und lymphoproliferative Erkrankungen in Morbus Crohn-Patienten erhöhen [1]. Eine deeskalierende Remissionstherapie durch Monotherapie mit Infliximab oder einem Immunsuppressivum könnte medikamentenassoziierte Nebenwirkungen verringern und damit einhergehende Kosten sparen.
Open-label-Studie in sieben Ländern und 64 Krankenhäusern
Die internationale, multizentrische, randomisiert-kontrollierte Studie SPARE hatte das Ziel, einen Vergleich zwischen drei verschiedenen Therapiestrategien zu ziehen. Erwachsene Patienten mit MC (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) <150), die sich unter der Kombinationstherapie (für mindestens acht Monate) in mehr als sechs monatelanger steroidfreier klinischer Remission befanden, wurden in eine dieser drei Gruppen randomisiert: Fortführung der Kombinationstherapie mit Infliximab und einem Immunsuppressivum, Monotherapie mit Infliximab oder Monotherapie mit einem Immunsuppressivum.
Im Zeitraum November 2015 bis April 2019 wurden 254 MC-Patienten aus insgesamt 64 Krankenhäusern aus Australien, Belgien, Deutschland, Frankreich, Niederlande, Schweden und dem Vereinigten Königreich untersucht. Davon wurden 211 randomisiert und letztlich 207 in die Analyse einbezogen (n=67 in der Kombinationstherapie-Gruppe, n=71 in der Immunsuppressivum-Gruppe und n=69 in der Infliximab-Gruppe). Die Studiendauer betrug 104 Wochen [2].
Studiendesign
Die Kombinationstherapie-Gruppe erhielt weiterhin dieselbe Dosis wie vor Beginn der Studie. Im Falle eines Rückfalls wurden 10 mg/kg Infliximab alle acht Wochen verabreicht. Wenn vier Wochen nach dieser ersten Infliximabgabe keine Remission erreicht werden konnte oder gar ein zweiter Rückfall auftrat, wurde dies als Therapieversagen eingestuft.
Patienten in der Immunsuppressivum-Gruppe erhielten ein Immunsuppressivum in derselben Dosis wie vor Beginn der Studie. Trat ein Rückfall auf, bekamen sie 5 mg/kg Infliximab als Infusion. Wenn innerhalb der nächsten vier Wochen keine Remission erreicht werden konnte, wurden 10 mg/kg Infliximab verabreicht. Wenn wiederum nach weiteren vier Wochen keine Remission erreicht werden konnte, wurde dies als Therapieversagen eingestuft.
Patienten in der Infliximab-Gruppe bekamen Infliximab in derselben Dosis wie vor Beginn der Studie. Im Falle eines Rückfalls wurden 10 mg/kg Infliximab alle acht Wochen verabreicht. Trat nach vier Wochen keine Remission ein oder erlitt der Patient einen weiteren Rückfall, wurde die Gabe von einem Immunsuppressivum (in derselben Dosis wie vor Beginn der Studie) wieder aufgenommen. Erreichte man nach 16 Wochen keine Remission, wurde der Fall als Therapieversagen eingestuft.
Primäre Endpunkte
Die Studie wies zwei primäre Endpunkte auf. Der erste Endpunkt war die Rückfallrate innerhalb von zwei Jahren und der zweite Endpunkt war der Mittelwert der auf zwei Jahren beschränkten Zeit, die innerhalb der 104 Wochen Studiendauer in Remission verbracht wurde. Der erste Endpunkt wurde auf statistisch signifikante Überlegenheit und der zweite Endpunkt auf Nichtunterlegenheit analysiert. Dabei lag die Schwelle für Nichtunterlegenheit bei -35 Tagen.
Erhöhte Rückfallrate bei Monotherapie mit einem Immunsuppressivum
Die zwei-Jahres-Rückfallrate betrug 14% in der Kombinationstherapie-Gruppe (95%-Konfidenzintervall [KI]: 4 bis 23), 36% in der Immunsuppressivum-Gruppe (95%-KI: 24 bis 47) und 10% in der Infliximab-Gruppe (95%-KI: 2 bis 18). Somit war die Rückfallrate bei Patienten unter einer Monotherapie mit einem Immunsuppressivum signifikant höher als die Rückfallrate in der Kombinationstherapie-Gruppe und der Infliximab-Gruppe. Hierbei wurde ein Rückfall durch folgende Parameter definiert:
- CDAI ≥250 oder CDAI 150-250 mit einem Anstieg um mindestens 70
- CRP >5 mg/L oder fäkales Calprotectin >250 µg/g
- Perianaler Abszess oder enterokutane Fistel
- Intraabdomineller Abszess ≥3 cm oder perianaler Abszess ≥2 cm
- Behandlungsbedürftiger Darmverschluss
Ein weiterer Prädiktor für einen Rückfall war ein Alter über 17 Jahren zu Beginn der Studie.
Geringe Rate an Therapieversagen
Die Therapieversagensrate in zwei Jahren war jedoch in allen drei Gruppen mit circa 10% niedrig. Es wurden 915 unerwünschte Ereignisse registriert, die mit ähnlicher Häufigkeit in allen drei Behandlungsgruppen auftraten: 282 in der Kombinationstherapie-Gruppe (davon 92 Infektionen), 338 in der Immunsuppressivum-Gruppe (davon 94 Infektionen) und 295 in der Infliximab-Gruppe (davon 73 Infektionen). Es gab weder Todes- noch Malignitätsfälle.
Nichtunterlegenheitshypothese verworfen
Der Unterschied im Restricted Mean Survival Time (RMST, eingeschränkte mittlere Überlebenszeit) in Remission lag bei -14 Tagen (95%-KI: -56 bis 27) zwischen der Immunsuppressivum-Gruppe und der Kombinationstherapie-Gruppe und -22 Tage (95%-KI: -62 bis 16) zwischen der Immunsuppressivum-Gruppe und der Infliximab-Gruppe. Da die Nichtunterlegenheitsschwelle von -35 Tagen innerhalb der 95%-Konfidenzintervalle lag, wurde die Nichtunterlegenheitshypothese verworfen.
Immunsuppressive Therapie hat keinen Vorteil
Zusammenfassend verdeutlichte die SPARE-Studie, dass ein Absetzen von Infliximab bei Patienten in steroidfreier Remission unter Kombinationstherapie das Risiko für einen Rückfall erhöht.
Nach Betrachtung der zwei-Jahres-Rückfallrate sowie weiterer Parameter wie etwa der Infliximab-Talspiegel, Anti-Infliximab-Antikörper und Infektionsparameter zu Beginn und am Ende der Studie, stellte man fest, dass die Gabe eines Immunsuppressivums für Patienten, die mindestens zwei Jahre lang Infliximab erhielten, keinen Vorteil hatte.
Die gemeinsame Therapieentscheidung in der Remissionszeit mit dem Patienten unter Kombinationstherapie sollte unter Betracht dieser Studienergebnisse, der klinischen Charakteristika und Präferenzen des Patienten sowie wirtschaftlicher Überlegungen erfolgen.
