Das Zervixkarzinom ist weltweit die vierthäufigste Krebserkrankung bei Frauen und wird vor allem durch persistierende Infektionen mit Hochrisiko-HPV-Typen (z. B. HPV 16/18) verursacht. Nach initialer HPV-Infektion erfolgt in vielen Fällen die Spontanelimination der dysplastischen Krebs-Vorläuferzellen. Doch bei anhaltender HPV-Persistenz können intraepitheliale Läsionen entstehen (CIN = cervical intraepithelial neoplasia). Insbesondere CIN 2 und CIN 3 gelten als Hochrisikoläsionen, bei denen üblicherweise eine konische Ausschneidung des Gebärmutterhalses erfolgt.
Zervix-Ca-Rezidive trotz Konisation
Trotz dieser Konisation kommt es immer wieder zu Rezidiven oder zum invasiven Zervixkarzinom. Da für diese Progression die persistierenden HPV eine der Hauptursachen sind, liegt der Gedanke nahe, ob eine HPV-Impfung in zeitlicher Nähe zur Konisation – als sekundäre Prävention – zusätzlichen Nutzen bringen könnte.
Bisher ist unklar, wie groß der prophylaktische Effekt einer HPV-Impfung bei Frauen mit Konisation ist – besonders wenn sie vor, gleichzeitig oder nach der Operation verabreicht wird. Die untersuchten Studien sind heterogen in Bezug auf Impfstofftyp, Zeitpunkt der Impfung, Follow-up-Dauer und Studiendesign. Um hier Licht ins Dunkel zu bringen hat die Cochrane Stiftung Deutschland unter Federführung der Universität Freiburg eine Metaanalyse angestrengt.
Metaanalyse mit mehr als 21.000 Patientinnen
Ziel war es, Nutzen und Risiken der HPV-Impfung in diesem Setting vs. keiner Impfung zu vergleichen. Von besonderem Interesse war dabei, ob sich der potenzielle Nutzen für CIN 2+ und CIN 3+ sowie persistente HPV-Infektion oder invasives Karzinom belegen lässt – und wie stark die Evidenz tatsächlich ist.
Die Wissenschaftler durchsuchten vier große Datenbanken, um laufende Studien zu identifizieren. Einschlusskriterien waren randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) oder nicht-randomisierte Interventionsstudien (NRSI) bei Frauen mit Konisation, die eine HPV-Impfung mit keiner Impfung, Placebo oder Nicht-HPV-Vakzin verglichen. Relevante Endpunkte waren CIN 2+, CIN 3+, invasives Zervixkarzinom, persistierende und neu auftretende HPV-Infektionen (gesamt und HPV 16/18-bezogen).
Insgesamt wurden 13 Studien eingeschlossen mit Daten von zusammen 21.453 Frauen, wobei die Follow-up-Zeiträume variierten: bis 36 Monate in den randomisierten kontrollierten Studien (RCT), mehr als 60 Monate in den NRSI (non-randomised studies of interventions).
Vorteil für HPV-Impfung trotz niedriger Evidenz-Qualität
- In den RCTs zeigte sich ein Risikoverhältnis (RR) von 0,40 (95 %-CI 0,26–0,63) zugunsten der Impfung (n = 2, 420 Frauen).
- In den NRSI ergab sich ein Hazard Ratio (HR) von 0,49 (95 %-CI 0,27–0,89) aus 5 Studien mit 19.059 Frauen.
- Weitere NRSI-Analysen führten zu OR 0,23 (95 %-CI 0,05–0,97) oder RR 0,24 (95 %-CI 0,13–0,46) in kleineren Kohorten.
Diese Befunde deuten darauf hin, dass eine HPV-Impfung in zeitlicher Nähe zur Konisation das Risiko eines Rezidivs mit CIN 2+ möglicherweise deutlich reduziert, wenngleich die Evidenzqualität nur als „niedrig“ eingestuft wird.
Auch für CIN 2+, die mit HPV 16/18 assoziiert sind, fanden sich günstigere Effekte: NRSI ergeben ein RR von 0,38 (95 %-CI 0,21–0,68) aus sieben Studien mit knapp 2.970 Frauen (niedrige Evidenz).
Nutzen bei höhergradige Dysplasien CIN 3+ ?
- Die Effekte auf CIN 3+ sind heterogen und in vielen Studien unsicher. Eine NRSI berichtete einen OR von 0,20 (95 %-CI 0,10–0,60) (n = 285) zugunsten der Impfung, jedoch bleibt die Evidenz insgesamt sehr unsicher.
- Für CIN 3+ im Zusammenhang mit HPV 16/18, invasives Zervixkarzinom und persistierende HPV-Infektion lagen kaum belastbare Daten vor; hier wurde die Evidenz im Review als „sehr unsicher“ eingestuft.
Sicherheit und unerwünschte Wirkungen
In einer RCT wurden als Nebenwirkung der Impfung lokale Reaktionen (Rötung, Hautausschlag) bei 127 von 138 Frauen berichtet, elf von 138 Patientinnen klagten über Kopfschmerzen. Zwei Frauen entwickelten schwere Allergien. Aus den anderen eingeschlossenen Studien war keine signifikant erhöhte Rate an schwerwiegenden Ereignissen verzeichnet worden. Insgesamt gibt es keine Hinweise auf große Sicherheitsprobleme, aber die Datenbasis ist limitiert.
Datenlage nicht konsistent
Obwohl sich in dieser Cochrane-Analyse ein Vorteil für die HPV-Impfung abzeichnet, bestätigen nicht alle neueren Einzelstudien einen eindeutigen Nutzen. So zeigte eine aktuelle Untersuchung, dass eine adjuvante HPV-Impfung in kurzer Nachbeobachtung keinen signifikanten Einfluss auf Re-Konisation oder Rekurrenz hatte (HR 0,50, 95 %-CI 0,15–1,68). Auch andere Metaanalysen weisen auf Inkonsistenzen hin und betonen die begrenzte Qualität vieler Beobachtungsstudien.
HPV-Impfung nach Konisation: Für generelle Empfehlung weitere Studien erforderlich
Nach Ansicht der Autoren ist in Summe die HPV-Impfung rund um eine Konisation einen interessanten Ansatz zur sekundären Prävention. Die derzeitige Evidenz sei jedoch noch nicht stark genug, um allein auf dieser Grundlage Richtlinien zu ändern. Weitere hochwertige, prospektive Studien werden benötigt, um die klinische Relevanz zu klären und Handlungsempfehlungen zu untermauern.
Zukünftige Forschung sollte sich auf gut konzipierte RCTs mit Placebo-Kontrolle konzentrieren.
Wichtige Aspekte seien dabei
- Vergleich verschiedener Impfstofftypen (z. B. nonavalent)
- Standardisierung des Impftermins (vor, simultan oder nach Konisation)
- Stratifikation nach Impfstatus vor der Konisation
- Längeres Follow-up zur Bewertung von CIN 3+, invasivem Zervixkarzinom und Mortalität
- Subgruppenanalysen (Alter, Resektionsränder, Restlesionen)
