Hämophilie A

Definition

Die Hämophilie A ist ein hereditärer Mangel oder Funktionsverlust von FaktorVIII, der zu einer Störung der plasmatischen Gerinnung führt.

Epidemiologie

Durch den X-chromosomalen Erbgang sind praktisch ausschließlich Jungen und Männer betroffen. Heterozygote Trägerinnen der Mutation können milde Formen der Hämophilie A aufweisen. Eine manifeste Form kommt bei Frauen und Mädchen nur vor, wenn eine homozygote Situation mit zwei mutierten X-Chromosomen vorliegt.  

Die Prävalenz ist abhängig von der Lebenserwartung, dem Zugang zur adäquaten Therapie und der diagnostischen Möglichkeiten. Daher sind genaue Aussagen zur Epidemiologie nur eingeschränkt möglich. In Deutschland wird die Häufigkeit auf etwa 1/5.000 männliche Neugeborene  geschätzt. 2018 wurden 4.240 Hämophilie-A-Patienten, davon 2583 mit einer schweren Form, im Deutschen Hämophilieregister erfasst.

Ursachen

Die Hämophilie A wird - wie auch die Hämophilie B -X-chromosomal rezessiv vererbt. Bei über 80% der Fälle der Hämophilie A liegt eine Mutation im F8-Gen vor, das auf dem langen Arm des X-Chromosoms liegt (Xq28) und für den FaktorVIII codiert. Circa 40% der Mutationen liegt eine Inversion im Intron 22 zugrunde.

In circa 30%-50% der Fälle handelt es sich dabei um eine Neumutation. Zusätzlich wird zwischen einer unzureichenden Aktivität des Faktor-VIII (= Hämophilie A+) und einem kompletten Fehlen des FaktorVIII (= Hämophilie A-) unterschieden. FaktorVIII wird hauptsächlich von Endothelzellen gebildet und aktiviert im Rahmen der Gerinnungskaskade FaktorX. Ein Mangel führt zu einer nicht adäquaten Bildung von Thrombin.

Symptome

Die Schwere der Klinik hängt von der Restmenge bzw. Aktivität des Faktor VIII ab. Die Schwere wird nach der prozentualen Restaktivität eingeteilt in:

• Schwer: < 1% Moderat: 1-5%
• Leicht: >5-<40%

Bei der schweren Hämophilie erleiden die Betroffenen bis zu 60 Blutungsereignisse im Jahr, bei milder Erkrankungsschwere meist weniger als eins. Bei der manifesten Hämophilie (moderat bis schwere Form) treten typischerweise bereits im Säuglings- und Kindesalter Blutungssymptome auf. Bei der milden Form können diese erst im Erwachsenenalter auftreten.

Die Symptome ähneln denen der Hämophilie B. Dazu zählen:

• großflächige Blutungen
• Neigung zu Hämatombildung
• Einblutungen insbesondere in die großen Gelenke wie Ellenbogen-, Knie- und Sprunggelenk (Hämarthros)
• Einblutungen in Muskeln und Weichteile
• Schleimhautblutungen
• Nachblutungen bei invasiven Eingriffen z. B. Operation, Blutentnahme

Komplikationen

Selten kommen schwere, lebensbedrohliche Blutungen vor. Dazu gehören:

• Intrakranielle Blutungen
• atemwegsverlegende Blutungen
• Blutungen in Kompartimente, ggf. mit Folge eines Kompartmentsyndroms

Rezidivierende Einblutungen in Gelenke hinterlassen langfristig Entzündungen und Destruktionen von Knochen und Knorpel. Dies kann im Verlauf zur hämophilieassoziierten Arthropathie mit irreversiblen funktionellen Einschränkungen führen. Dabei sind die krafttragenden Knie- und Sprunggelenke häufiger betroffen als das Ellenbogengelenk .

Diagnostik

Wichtige Bestandteile der Diagnostik sind die Familienanamnese und die genaue Befundung der Blutungsereignisse hinsichtlich Lokalisation und Typ. Bei auffälliger Symptomatik sollten die Gerinnungsparameter im Labor kontrolliert werden. Die aktivierte Thromboplastinzeit (aPTT) ist typischerweise verlängert, während Blutungszeit und Thrombozytenanzahl normal sind [9]. Bei auffälligen Werten erfolgt ein Mischtest, bei dem die aPTT in einer Mischung aus Patientenplasma und Normalplasma gemessen wird. Bei einem Faktormangel korrigiert das Normalplasma die aPTT. Eine verlängerte aPTT im Mischtest weist auf inhibitorische Autoantikörper gegen Faktor VIII und damit auf eine Hemmkörper-Hämophilie hin.

Die Bestätigung der Diagnose erfolgt durch eine Bestimmung der Aktivität. Bei moderaten und schweren Fällen schließt sich i. d. R. eine genetische Beratung und Testung an. Bei milden Formen ist dies eher bei negativer Familienanamnese indiziert. Nach bestätigter Diagnose sollte die Beratung und Diagnostik auf Verwandte der Indexperson ausgeweitet werden, um mögliche Betroffene oder Träger der Mutation zu identifizieren.

Therapie

Die Therapie der Hämophilie A setzt sich zusammen aus prophylaktischen Maßnahmen, um die Blutungsfrequenz zu minimieren, sowie festen Therapieschemata zur Behandlung von Blutungsereignissen.

Substitutionstherapie

Bei der intravenösen Substitutionstherapie wird der fehlende Gerinnungsfaktor gezielt ersetzt. Das dient bei schwerer Hämophilie der Prävention von Blutungsereignissen sowie allgemein der akuten Therapie bei Blutungen. Hierfür stehen eine Reihe von gentechnisch rekombinant hergestellten Faktorenpräparaten zur Verfügung, die sich durch ihre Modifizierungen in den Halbwertszeiten unterscheiden. Aus Spenderplasma gewonnene Faktorenkonzentrate werden heute aufgrund des Infektionsrisikos kaum noch verwendet.

Man unterscheidet die kontinuierliche Substitutionstherapie von der Bedarfstherapie. Bei der kontinuierlichen Substitutionstherapie erfolgt die Substitution dauerhaft (d. h. in mindestens 45 Wochen des Jahres). Sie ist therapeutischer Goldstandard bei allen schweren Formen der Hämophilie A und sollte möglichst vor dem 3. Lebensjahr begonnen werden, um die Anzahl von Blutungsereignissen und deren Spätkomplikationen zu reduzieren. Das soll den Betroffenen eine normale Alltagsaktivität und die Teilnahme am sozialen Leben ermöglichen.

Die Mindestkonzentration des Faktors beträgt 1-3 IU/dL, was einer Aktivität von 1% entspricht, der Bedarf wird individuell und nach klinischem Phänotyp angepasst. Die Substitution bei akuter Blutung richtet sich nach deren Ort und Ausmaß.

Eine wesentliche Komplikation der Substitutionstherapie ist die immunogene Wirkung der Faktorenpräparate. Etwa 30% der Patienten entwickeln im Verlauf der Therapie neutralisierende Autoantikörper gegen FaktorVIII, sogenannte Hemmkörper, welche die exogene Faktorengabe unwirksam machen und zu einem Vollbild der Hemmkörperhämophilie führen können.

Antikörpertherapie

Emicizumab ist ein bispezifischer monoklonaler IgG Antikörper, der die Funktion des FaktorVIII imitiert. Emicizumab ist zugelassen zur Routineprophylaxe von Blutungsereignissen:

• bei mittelschwerer/schwerer Hämophilie A ohne Faktor-VIII-Antikörper
• bei Faktor-VIII-Hemmkörperhämophilie

Zur Behandlung von akuten Blutungen ist Emicizumab nicht geeignet. Die Vorteile gegenüber der Substitutionstherapie liegen in der subkutanen Applikation sowie der deutlich längeren Halbwertszeit von vier bis fünf Wochen.

Emicizumab und FaktorVIII unterscheiden sich in ihrer molekularen Struktur so weit, dass keine Bildung von FaktorVIII-Hemmkörpern induziert wird. Kreuzreaktionen zwischen Hemmkörpern und Emicizumab sind selten. Dadurch ist die Therapie sowohl bei Patienten mit Hemmkörperhämophilie als auch ohne FaktorVIII-Hemmkörper wirksam. Die Bildung von Antikörpern gegen Emicizumab ist möglich, jedoch ist die Wahrscheinlichkeit bei humanisierten Antikörpern gering.

Gentherapie

Seit August 2022 steht eine Gentherapie zur Behandlung der schweren Hämophilie A ohne Hemmkörper zur Verfügung. Bei der Gentherapie mit Valoctocogen roxaparvovec (Roctavian wird mithilfe eines viralen Vektors auf Basis des Adeno-Assoziierten-Virus (AAV) ein Gen mit dem Bauplan für den FaktorVIII in die Hepatozyten des Patienten eingeschleust, sodass der Faktor produziert werden kann. Die langfristige Wirksamkeit dieser Therapie ist noch Gegenstand aktueller Forschung.

Desmopressin

Desmopressin (DDAVP) findet Einsatz bei leichteren und moderaten Formen der Hämophilie A. Dabei werden Faktor-VIII und von-Willebrand-Faktor aus den endothelialen Reserven freigesetzt, wodurch sich die Ausgangsaktivität erhöht. Desmopressin wird z. B. vor chirurgischen Eingriffen intravenös oder als Spray nasal, seltener subkutan verabreicht.

Die Gabe sollte bei Erwachsenen maximal drei Tage lang erfolgen, da sich die Speicher der Endothelzellen bei wiederholter Gabe erschöpfen (Tachyphylaxie).

Prognose

Die frühzeitige Diagnose und Zugang zu therapeutischen Mindeststandards sind essenziell für die Verbesserung der Lebensqualität und Prognose der Patienten mit Hämophilie. Vor allem in Ländern mit geringerem Einkommen stellt der Mangel an adäquater Diagnostik und Versorgung ein Problem dar. Internationale Strategien beinhalten das Einrichten von Behandlungszentren für Hämophilie-Patienten sowie das Einführen von Registern, wie dem World Bleeding Disorders Registry der World Federation of Hemophilia, zur Identifizierung von potenziellen Trägern der Mutation.