Bei der Myasthenia gravis, einer oft mit Thymusveränderungen assoziierten Autoimmunerkrankung, richten sich Autoantikörper gegen die Acetylcholinrezeptoren prä- und postsynaptischer Strukturen an der neuromuskulären Endplatte. Oft ist eine lebenslange Therapie notwendig, um die Muskelkraft der Betroffenen zu erhalten.
Myasthenia gravis: Übersicht
Bei der Myasthenia gravis handelt es sich um eine erworbene Autoimmunerkrankung, bei der - meist postsynaptische - Acetylcholinrezeptoren an den motorischen Endplatten zwischen Neuronen und Muskeln durch körpereigene Antikörper blockiert und letztlich zerstört werden. Klinisch resultiert hieraus eine abnorme Ermüdbarkeit der Muskulatur [5].
Die Inzidenz der Myasthenia gravis liegt zwischen 0,2 und 3,5 pro 100 000 Menschen pro Jahr gravis. Die Prävalenz der Erkrankung liegt in Deutschland bei 10-36 pro 100 000 Personen [10]. Es finden sich zwei Häufigkeitsgipfel, bei denen sich die Geschlechterverteilung unterscheidet: Beim ersten Erkrankungsgipfel im Alter von 20 – 40 Jahren (Early onset Myasthenie) sind Frauen 3 bis 4-mal häufiger betroffen als Männer, während vom zweiten Erkrankungsgipfel (Late onset Myasthenie) etwas mehr Männer als Frauen betroffen sind [8].
Die Myasthenie ist eine erworbene Autoimmunerkrankung, die meist durch die Bildung von Autoantikörpern gegen prä- oder postsynaptische Acetylcholinrezeptoren (AChR-Antikörper) entsteht.
Weitere bisher bekannte Antikörper richten sich gegen die muskelspezifische Kinase (MuSK-Antikörper) oder gegen das Lipoportein-related Protein 4 (LRP4-Antikörper). Es besteht eine Assoziation zu anderen Autoimmunerkrankungen wie z. B. der Hashimoto-Thyreoiditis oder der rheumatoiden Arthritis. Als Auslöser der Antikörperbildung werden vor allem Infektionen durch Viren und Bakterien diskutiert, bei ca. 15% der klinisch eindeutig Betroffenen können keine Antikörper gefunden werden (sog. seronegative Myasthenie).
Etwas häufiger findet sich die Myasthenie zudem bei bestimmten genetischen Prädispositionen, die zu einer Exprimierung von besonderen Subtypen der Haupthistokompatibilitätsantigene (Major Histocompatibility Complex [MCH]) führen.
Operationen, schwere Traumata und manche Medikamente können ebenfalls eine Myasthenie auslösen oder zu einer Exazerbation führen.
Neben autoimmunen, iatrogenen und genetischen Faktoren scheinen Thymusveränderungen bei der multifaktoriellen Genese der Myasthenie eine Rolle zu spielen: Bei den meisten Betroffenen finden sich Thymushyperplasien (in 85%) oder Thymome (10-15%). Die Erkrankung ist dann entweder paraneoplastischer Ätiologie oder wird durch eine gestörte Sensibilisierung von Antikörpern im Thymus erklärt [5, 8, 9].
Physiologischerweise fusionieren bei der neuromuskulären Übertragung an motorischen Endplatten mit Acetylcholin gefüllte Vesikel mit der präsynaptischen Membran. Die nun in den synaptischen Spalt ausgeschütteten Transmitter binden reversibel an postsynaptische nikotinerge Rezeptoren, woraufhin sich Rezeptorenkanäle für Ionen öffnen. Ein postsynaptischer Natriumeinstrom führt zu einer Depolarisation und Erregungsübertragung im Muskel. Zur Wiederaufnahme in die Synapse wird Acetylcholin durch die Cholinesterase gespalten und der Prozess kann erneut beginnen [9].
Den myasthenen Syndromen, zu denen das Krankheitsbild der Myasthenia gravis gehört, liegt eine Störung der oben beschriebenen Reizübertragung zugrunde. Prinzipiell können Defekte präsynaptisch (z. B. wegen unzureichender Transmittersynthese oder gestörter Vesikelfreisetzung), im synaptischen Spalt selbst (z. B. wegen einer Diffusionsstörung des Acetylcholins) oder postsynaptisch (z. B. wegen einer Blockade durch Autoantikörper) vorliegen.
Bei der Myasthenia gravis liegt eine Blockade postsynaptischer Acetylcholinrezeptoren vor, die die neuromuskuläre Übertragung verhindert – die Muskulatur wir dadurch abnorm ermüdbar. Bei wiederholten Reizen entleert sich mehr Acetylcholin in den synaptischen Spalt. Langfristig werden die postsynaptischen Rezeptoren durch Komplementaktivierung zerstört und die postsynaptische Membran umgebaut [4, 5, 8, 9].
Das Leitsymptom der Myasthenie ist eine abnorme Ermüdbarkeit der quergestreiften Muskulatur bei Belastung. Häufige Frühsymptome umfassen Doppelbilder und Ptosis, Schluck- und Kaustörungen, Veränderungen der Phonation sowie eine generalisierte Schwäche der Extremitäten. Die Beschwerden nehmen im Laufe des Tages zu und sind abends dementsprechend meist stärker ausgeprägt. Eine progrediente Generalisierung von zunächst nur okulären Symptomen ist sehr häufig. Zudem entwickeln 80% der Erkrankten ein ausgeprägtes und häufig therapierefraktäres Fatigue-Syndrome [6,8].
Myasthene Krise
Bei der myasthenen Krise handelt es sich um eine lebensbedrohliche Exazerbation der Erkrankung, bei der vor allem die Atemmuskulatur betroffen ist. Häufige Auslöser sind Infektionen oder einige Medikamente bzw. Medikamenteneinnahmefehler, v. a. bei älteren, multimorbiden Patienten. Zur symptomatischen Therapie dienen Cholinesterasehemmer, Glukokortikoide, eine Plasmapherese oder Immunadsorption sowie hochdosierte Immunglobuline. Betroffene sollten intensivmedizinisch überwacht und ausführlich gemonitort werden (inkl. Vitalkapazitätsmessung) [2].
Die Schweregradeinteilung der Myasthenie folgt der Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) [10]:
Schweregrad | Klinik |
| I: Okuläre Myasthenie | Äußere Augenmuskulatur betroffen |
| II-V: Generalisierte Myasthenie | Beteiligung von Skelettmuskulatur, Gesichtsmuskulatur und Schlundmuskulatur möglich
|
A: vor allem die Muskulatur von Stamm und/oder Extremitäten betroffen
B: vor allem oropharyngeale Muskulatur und/oder Atemmuskulatur betroffen
Klinische Auffälligkeiten zeigen sich zudem im Arm-, Bein- und Kopfhalteversuch: Die Testungen sind positiv, wenn die Extremitäten oder der Kopf vorzeitig absinken.
Die Basis der Labordiagnostik ist die Suche nach Acetylcholinrezeptor-Antikörpern (Anti-AChR-AK). Können diese trotz klinischem Verdacht nicht gefunden werden, sollte nach Antikörpern gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (Anti-MuSK-AK), Antikörper gegen spannungsgesteuerte Calciumkanäle (Anti-VGCC-AK), Antikörper gegen Lipoprotin-related Protein 4 (Anti-LRP4-AK) und Antikörper gegen Agrin (Anti-Agrin-AK) gefahndet werden.
Zum Routinelabor gehören kleines Blutbild, CRP, Elektrolyte und Schilddrüsenhormone. Im Einzelfall kann eine Lumbalpunktion zum Ausschluss entzündlicher ZNS-Erkrankungen und eine molekulardiagnostische Testung die Diagnostik ergänzen.
Eine weitere diagnostische Möglichkeit ist der „Edrophoniumtest“: ca. 10mg des stufenweise intravenös verabreichten kurzwirksamen Acetylcholinesterasehemmers erhöhen die Acetylcholinkonzentration im Blut und verbessern somit die Myastheniebeschwerden nach ca. 30 Sekunden für wenige Minuten. Ähnlich funktioniert der Pyridostigmintest, bei dem ein langwirksamer Cholinesterasehemmer 45-60 min. nach oraler Gabe zu einer Verbesserung der Symptomatik führt.
Elektromyographisch können über eine Oberflächenelektrode Potentiale bei repetitiver Stimulation eines Muskels abgelesen werden. Es zeigt sich ein sog. „Decrement“, d. h. eine Abnahme des Muskelsummenaktionspotentials.
Bei Verdacht auf eine Myasthenie sollte eine Bildgebung des Thorax durchgeführt werden, um etwaige Thymusveränderungen aufzuzeigen. Es eignet sich hierzu ein CT oder MRT mit Kontrastmittel.
Zur Verlaufsdokumentation der Erkrankung hat sich der sog. „Besinger-Score“ etabliert. Die Gesamtpunktzahl wird durch die Anzahl der durchgeführten Tests dividiert; bei einer Punktzahl von 0 haben Betroffene keine myasthenen Symptome, während das Maximum der Erkrankung bei einer Punktzahl von 3 erreicht ist [1–3, 8]:
Symptome | Normal (0) | Leicht (1) | Mittel (2) | Schwer (3) |
| Armhaltezeit (90°) | > 180 s | 60 – 180 s | 10 – 60 s | < 10 s |
| Beinhaltezeit (45°) | > 45 s | 30 – 45 s | 5 – 30 s | < 5 s |
| Kopfhaltezeit (45°) | > 90 s | 30 – 90 s | 5 – 30 s | < 5 s |
| Vitalkapazität | 4l (m), 3l (w) | 2,5 – 4l (m), 2 – 3l (w) | 1,5 – 2,5l (m), 1,2 – 2l (w) | < 1,5l (m), < 1,2l (w) |
| FEV1 | > 90 % | 60 – 90 % | 40 – 60 % | < 40 % |
| Kauen/Schlucken | normal | Ermüdung bei fester Nahrung | Nur weiche Nahrung möglich | Magensonde nötig |
| Mimik | normal | Schwacher Lidschluss | Inkompletter Lidschluss | Keine Mimik |
| Zeit bis zum Auftreten von Doppelbildern beim Blick zur Seite | > 60 s | 10 – 60 s | 1 – 10 s | spontan |
| Zeit bis zum Auftreten einer Ptosis beim Blick nach oben | > 60 s | 10 – 60 s | 1 – 10 s | spontan |
Okuläre Symptome, die einer Myasthenie ähneln, können auch auf eine okulopharyngeale Muskeldystrophie oder die Affektion einzelner Hirnnerven hinweisen. Die wichtigsten Differentialdiagnosen sind jedoch andere Störungen der neuromuskulären Übertragung, z.B. das
Lambert-Eaton-Syndrom
Beim Lambert-Eaton-Syndrom liegt eine präsynaptische Störung der neuromuskulären Übertragung vor. Es werden Antikörper gegen Voltage-sensitive Kalziumkanäle der Nervenendigungen gebildet, die zu einer verminderten Freisetzung des Transmitters Acetylcholin führen. Klinisch stehen vor allem Muskelschwächen der proximalen Becken- und Beinmuskulatur im Vordergrund.
Elektromyographisch findet sich im Gegensatz zur Myasthenie ein Inkrement. Da das Lambert-Eaton-Syndrom meistens paraneoplastisch bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen vorkommt, steht therapeutisch vor allem die Tumortherapie im Vordergrund, die von einer Immuntherapie begleitet werden kann [8].
Die wichtigste symptomatische Basistherapie der Myasthenia gravis sind Cholinesterasehemmer. In der aktuellen Leitlinie wird als Medikament der Wahl für die Langzeitbehandlung Pyridostigmin-Bromid empfohlen, welches auch als retardiertes Präparat zur Verfügung steht. Unerwünschte Nebenwirkungen sind v.a. Übelkeit, Diarrhö, Akkommodationsstörungen und Bradykardien. Bei einer Überdosierung von Cholinesterasehemmern kann es zu einer Exazerbation dieser Symptome im Sinne einer cholinergen Krise kommen. Therapeutisch kann in diesem Fall als Antidot Atropin verabreicht werden.
Ein alternativer Cholinesterasehemmer ist Ambenonium-Chlorid, der weniger muskarinerge, aber mehr zentralnervöse Nebenwirkungen verursacht und v.a. bei Pyridostigminunverträglichkeiten angewendet wird. Andere Pharmaka sind Neostigmin, das nur parenteral verfügbar ist und v.a. in der Anästhesie gebraucht wird, und Distigmin-Bromid, das durch eine lange Wirksamkeit schlecht steuerbar ist. Edrophonium-Chlorid ist nur zu diagnostischen Zwecken zugelassen.
Obwohl der Mechanismus bislang unklar ist, scheinen zudem Beta2-adrenerge Agonisten die neuromuskuläre Übertragung zu verbessern.
Vor allem bei unzureichender Therapie durch Cholinesterasehemmer, aber auch zur Verhinderung des Übertretens einer okulären in eine generalisierte Myasthenie sollten Immunsuppressiva eingesetzt werden. Mittel der Wahl sind hierfür Glukokortikoide in Kombination mit Azathioprin.
Im Falle einer myasthenen Krise können die pathogenen Antikörper durch intravenöse Immunglobuline oder eine Plasmapherese neutralisiert werden.
Kann ein Thymom nachgewiesen werden, sollte unabhängig vom Schweregrad der Myasthenia gravis eine Thymektomie erfolgen. Bei generalisierter Myasthenie kann dieser Eingriff auch unabhängig von einem Thymomnachweis erfolgen, bei Myastheniepatienten mit Nachweis von MuSK-Antikörpern wird eine Thymektomie hingegen nicht empfohlen.
Genauere Hinweise zur Therapie incl. Dosierungsangaben finden sich in der aktuellen S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie [10].
Bei 70-80 % der Patientinnen und Patientin mit initial okulärer Symptomatik kommt es in den ersten 2 – 3 Jahren zu einer Generalisierung der Erkrankung. Es handelt sich bei der Myasthenie um eine chronische Erkrankung, bei der jedoch in 75 % der Fälle unter adäquater Therapie eine nur minimale Krankheitsmanifestation und teilweise sogar eine komplette Remission möglich ist. Allerdings kann es jederzeit zur Reaktivierung kommen. Im Falle einer myasthenen Krise liegt die Letalität bei ca. 2 – 3% [3].
Eine Prophylaxe für die Entstehung einer Myasthenie gibt es nicht. Betroffene sollten bei körperlicher Betätigung Ruhepausen einhalten, leichter Sport ist jedoch meist unproblematisch. Zudem sollte darauf geachtet werden, dass es nicht zu Elektrolytentgleisungen und rezidivierenden Infekten kommt, da dies die neuromuskuläre Übertragung ebenfalls verschlechtern kann [5].
Betroffenen kann z. B. durch die Deutsche Myasthenie Gesellschaft ein sog. „Myasthenie-Pass“ ausgestellt werden, der u.a. für Notfallsituationen wichtige Informationen liefern kann [7].
Bei Kinderwunsch sollte zunächst eine Remission der Grunderkrankung hergestellt werden, da Autoantikörper plazentar übertreten können. Neugeborene von an Myasthenie erkrankten Müttern leiden in 10-20% an einer vorübergehenden Myasthenie-Symptomatik (sog. „neonatale Myasthenie“), sie haben im Verlauf jedoch kein erhöhtes Krankheitsrisiko. In der Schwangerschaft muss im Rahmen der Glucocorticoidtherapie an ein erhöhtes Risiko für Gestationsdiabetes gedacht werden. n [5].
Abbildung
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