Das Phäochromozytom ist ein katecholamin-produzierender Tumor, der vornehmlich im Nebennierenmark lokalisiert ist. Leitsymptome sind Bluthochdruck sowie eine Symptom-Trias aus Kopfschmerzen, Schweißausbrüchen und Tachykardien.
Das Phäochromozytom ist ein hormonell aktiver Tumor des Nebennierenmarks (85%) oder der sympathischen/parasympathischen Paraganglien. Die Mehrzahl der Phäochromozytome zeigt keine Metastasierungstendenz. Leitsymptome sind hypertensive Krisen oder ein dauerhafter, schwer einstellbarer Bluthochdruck sowie eine Symptom-Trias aus Kopfschmerzen, Schweißausbrüchen und Tachykardien. Metabolisch können Hyperglykämien und eine Glukosurie hinzukommen.
Die Diagnose wird durch eine erhöhte Konzentration der Metanephrine im Plasma bestätigt. Die Bestimmung der Katecholamine und die Messung der Vanillinmandelsäure im 24-Stunden-Urin sind nicht mehr zeitgemäß. Bildgebende Verfahren dienen zur Lokalisierung des Tumors und einer eventuellen lokalen Invasion oder Metastasierung. Therapie der Wahl ist die laparoskopische Tumorresektion.
Um intravaskuläre Instabilitäten und Blutdruckschwankungen aufgrund der Tumormanipulation zu verringern, sollten präoperativ Alpha-Rezeptorenblocker gegeben werden. Beim malignem bzw. metastasierendem Phäochromozytom schließt sich an die Operation eine Chemotherapie, gegebenenfalls auch eine Radiojodtherapie an. Eine lebenslange Nachsorge ist empfohlen [1,2].
Hinweis: Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat 2017 die Definitionskriterien des Phäochromozytoms geändert. Die früher übliche Einteilung in benigne und maligne Formen ist obsolet. Heute weiß man, dass auch vermeintlich gutartige Phäochromozytome eine – wenn auch äußerst geringe – Metastasierungswahrscheinlichkeit haben. Daher definiert die WHO ein Phäochromozytom prinzipiell als maligne Erkrankung. Anstelle der Bezeichnung „malignes Phäochromozytom“ wird allerdings der Begriff „metastasierendes Phäochromozytom“ verwendet [3].
Epidemiologie
Phäochromozytome gehören mit einer jährlichen Inzidenzrate von 2 bis 9,1 pro 1 Mio. Erwachsene zu den seltenen Tumoren. Für Patienten mit arterieller Hypertonie wird die Prävalenz mit 1:500 bis 1:1.000 angegeben. Eine nicht unerhebliche Anzahl an Phäochromozytomen wird zufällig bzw. inzidentell, zum Beispiel bei abdominellen Computer- oder Magnetresonanztomographien (CT/MRT) sowie operativen Eingriffen, entdeckt. Diese sogenannten Inzidentalome machen bis zu 60 Prozent aller Phäochromozytome aus [2,4,5].
Die Mehrzahl der Phäochromozytome weist keine Metastasierungstendenz auf. Maligne bzw. metastasierende Formen machen bis zu 25 Prozent der Fälle aus. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen [2,6].
Ein Phäochromozytom kann in jedem Alter auftreten, am häufigsten jedoch im dritten bis fünften Lebensjahrzehnt. Die erblich bedingte Form wird meist bei jüngeren Patienten (inkl. Kindern und Jugendlichen) diagnostiziert [2,7–10].
Etwa 50 Prozent aller Phäochromozytome werden erst post mortem bei der Autopsie entdeckt, da viele Tumoren zu Lebzeiten klinisch stumm bleiben [2,11].
Lokalisation und Charakteristik
Der Name Phäochromozytom bezieht sich auf die dunkelbraune Farbe von Zellen nach Kontakt mit Chromsalzen und wurde vom Berliner Pathologen Ludwig Pick (1868–1944) gewählt. Chromaffine Gewebe sind physiologisch an der Katecholaminbildung beteiligt und vor allem im Nebennierenmark, aber auch extraadrenal entlang des sympathischen und parasympathischen Grenzstrangs lokalisiert. 85 bis 90 Prozent aller Phäochromozytome liegen adrenomedullär im Nebennierenmark, Paragangliome machen etwa 10 bis 15 Prozent (bei Kindern bis zu 35 Prozent) der Fälle aus [12].
Entlang des Truncus sympathicus finden sich Paragangliome oft im Paraganglion aorticum abdominale (Zuckerkandl-Organ) an der Arteria mesenterica inferior auf Höhe der Aortenbifurkation. Weiter gibt es Paragangliome am Glomus vagale, caroticum, jugulare und tympanicum. Die meisten adrenalen Phäochromozytome und thorako-abdomino-pelvinen Paragangliome entstammen dem sympathischen Grenzstrang und sind in der Regel mit einer abnorm hohen Katecholaminproduktion assoziiert. Im Gegensatz dazu gehen Paragangliome des Kopf-Hals-Bereichs (Glomus vagale, Glomus jugulare, Glomus tympanicum und aortopulmonales Paragangliom) üblicherweise aus dem parasympathischen Grenzstrang hervor und sind seltener mit einer überschießenden Hormonaktivität verbunden [13–16].
In rund 10 Prozent der Fälle treten Phäochromozytome bilateral auf, insbesondere bei Kindern und familiär gehäuft vorkommenden Tumoren [17].
10%-Regel
Bei Phäochromozytomen gilt die – heute aber nur noch eingeschränkt zutreffende – 10%-Regel. Diese besagt:
10% sind extraadrenal gelegen und somit Paragangliome
10% treten beidseitig auf
10% werden bei asymptomatischen Patienten diagnostiziert
mindestens 10% sind maligner Genese bzw. metastasiert
10% sind familiär/genetischen Ursprungs
Punkt 4 kann heute genauer beziffert werden. Laut aktuellen Studien handelt es sich bei bis zu 25 Prozent aller Phäochromozytome um maligne Neoplasien. Bei den Paragangliomen finden sich in etwa 35 bis 40 Prozent Metastasen bereits bei Erstdiagnose. Eine erhöhte Metastasierungstendenz besteht bei niedrigem Manifestationsalter, weiblichem Geschlecht, Tumoren > 5 cm sowie extraadrenaler Manifestation. Malignitätskriterien sind lokal invasives Wachstum und Metastasierung in Regionen, die ursprünglich frei von chromaffinem Gewebe sind [2,6,12,17,18].
Punkt 5 muss aus der 10%-Regel gestrichen werden. Neuere Erkenntnisse ergeben, dass rund 40 Prozent aller intra- und extraadrenalen Phäochromozytome genetisch bedingt sind. Deshalb sollte mit jedem Patienten über eine humangenetische Beratung und Paneldiagnostik gesprochen werden [13,19].
Ursachen
Phäochromozytome können sporadisch oder familiär gehäuft auftreten, häufig im Zusammenhang mit erblichen Syndromen. So finden sich Phäochromozytome in Kombination mit anderen endokrinen Tumoren, vor allem bei:
multipler endokriner Neoplasie Typ 2 (MEN2),
von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHLS) und
Neurofibromatose Typ 1 (NF1 bzw. Morbus Recklinghausen).
Familiär gehäufte Phäochromozytome sind allerdings auch ohne weitere Begleittumoren möglich. In manchen Fällen ist der zugrunde liegende genetische Defekt noch nicht identifiziert worden [2,12,20].
Sowohl intra- als auch extraadrenale Phäochromozytome haben den gleichen embryonalen Ursprung und weisen daher auch die gleichen genetischen Merkmale auf. Bis zu 70% aller Phäochromozytome tragen Keimbahn- oder somatische Mutationen in einem der prädisponierenden Gene, die autosomal dominant vererbt werden. Bislang wurden mehr als 30 Gene entdeckt, die mit hereditären Phäochromozytomen assoziiert sind.
Die wichtigsten Mutationen beim Phäochromozytom/Paragangliom sind eine RET‑protoonkogene Mutation (bei circa 90% aller Fälle) sowie Mutationen der Gene VHL, NF1, SDH (B, C, D), TMEM127, PHD1, PHD2, HIF2A, FH, Myc-associated factor (MAX) und KIF1IFNβ. [2,21,22].
Pathogenese
Das Nebennierenmark bildet einen Teil des sympathischen Nervensystems. Aus dem unteren thorakalen und aus dem lumbalen Anteil des Truncus sympathicus verlaufen einige präganglionäre Fasern direkt und ohne Umschaltung in den Grenzstrangganglien zum Nervus splanchnicus. Dieser verläuft durch das Ganglion coeliacus zum Nebennierenmark, womit die chromaffinen Zellen die postganglionären Fasern bilden.
Als Neurotransmitter fungiert Adrenalin, der neben Dopamin und Noradrenalin zu den wichtigen körpereigenen Katecholaminen zählt. Diese werden aus Tyrosin oder Phenylalanin synthetisiert. Tyrosin-Hydroxylase katalysiert Tyrosin zu Dihydroxyphenylalanin (DOPA), welches durch DOPA-Decarboxylase zu Dopamin umgewandelt wird. Dopamin wiederum dient als Vorstufe für Noradrenalin.
Weiter exprimieren die postganglionären sympathischen Nervenendigungen die zytoplasmatische Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMT), mit der aus Noradrenalin Adrenalin entsteht. Adrenalin wird in synaptischen Vesikeln verpackt und durch Kalzium-abhängige Exozytose in den synaptischen Spalt freigesetzt. So gelangt der Neurotransmitter zunächst ins Gewebe, schließlich ins Blut und damit zum Zielorgan.
Die Klinik der Phäochromozytome beruht hauptsächlich auf der massiven Freisetzung von Katecholaminen. Diese beeinflussen hämodynamische und metabolische Regulationsprozesse. Hämodynamisch wirkt sich vor allem die Noradrenalin-assoziierte alpha-Rezeptoren-Aktivierung aus, Adrenalin stimuliert sowohl alpha- als auch beta-Rezeptoren – mit konsekutivem Blutdruckanstieg, einer Zunahme der Herzfrequenz und Steigerung des Herzminutenvolumens.
Überdies beeinflusst ein Zuviel an Katecholaminen den Energiestoffwechsel – mit der Folge eines gesteigerten Fett- und Proteinabbaus, einer inhibierten Insulinsekretion und einer Stimulation der hepatischen Glykogenphosphorylase, Glukoneogenese und Glukagonfreisetzung [23].
Einfluss auf das RAAS-System
Katecholamine aktivieren physiologisch die Kaskade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Dieser hochkomplexe Mechanismus reguliert den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt und damit auch den Blutdruck. Die Daten von Haase, M. und Kollegen [24] deuten darauf hin, dass ein Zusammenhang zwischen Phäochromozytomen mit hohen Plasmakatecholamin-Konzentrationen und der Aktivierung des RAAS besteht. Das hätte vereinfacht dargestellt folgende Auswirkungen:
Sinkt der renale Perfusionsdruck unter 70 mmHg ab, sezernieren die juxtaglomerulären Zellen der Nieren Renin, welches Angiotensinogen in Angiotensin I spaltet. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) in Angiotensin II überführt. Angiotensin II verengt als potenter Vasokonstriktor die Blutgefäße und stimuliert die Freisetzung von Aldosteron in der Nebennierenrinde.
Das Steroidhormon wiederum bewirkt einerseits eine Natrium- und Wasserretention in der Niere und die Freisetzung des antidiuretischen Hormons (ADH) im Hypophysenhinterlappen. ADH verstärkt die Wasserretention in der Niere, was zu einer Zunahme des Plasmavolumens führt. Im Ergebnis steigt der Blutdruck auf zwei Wegen:
über die Erhöhung des intravasalen Volumens und
durch die Vasokonstriktion der Blutgefäße. Bei Phäochromozytomen wäre durch die übermäßige Katecholaminausschüttung eine RAAS-Aktivierung mit den beschriebenen Effekten denkbar [24].
Ferner scheinen bidirektionale Beziehungen zwischen Kortikosteroiden der Nebennierenrinde und Katecholaminen bei Patienten mit Phäochromozytom eine pathophysiologische Relevanz zu haben [25].
Histologie
Phäochromozytome weisen grundsätzlich ein chromaffines Färbeverhalten auf. Ihr histologisches Erscheinungsbild ist variabel und reicht von kleinen bis zu großen polygonalen Zellen mit reichlich basophilem bis eosinophilem körnigem Zytoplasma und pleomorphen Kernen. Elektronenmikroskopisch sind dichte 150–200 nm große Vesikel als Speichergranula erkennbar. Die Zellen sind meist in kleinen Nestern oder unregelmäßigen Trabekeln angeordnet, die durch ein zartes faseriges Stroma abgegrenzt sind. Das Phäochromozytom ist üblicherweise gut umschrieben und nicht verkapselt. Die Schnittfläche erscheint rosa, grau oder hellbraun und lässt sich leicht von dem Gelb der Tumoren der Nebennierenrinde unterscheiden.
Metastasierende Phäochromozytome sind nur durch das Vorhandensein von Metastasen in nicht-chromaffinen Zellen definiert.
Ein einzelnes histologisches Merkmal, das den klinischen Ausgang konsistent vorhersagt, gibt es nicht. Weder die Tumorgröße, die Mitoserate noch die vaskuläre oder kapsuläre Invasion sind ein ausreichendes Unterscheidungskriterium, um nicht-metastasierende von metastasierenden Formen zu unterscheiden. Somit können alle Phäochromozytome ein metastatisches Potenzial aufweisen [2].
Symptome
Die Symptomatik bei Phäochromozytomen ist uneinheitlich und vielgestaltig; die Klinik kann ebenso auf unzählige andere Erkrankungen zutreffen. Kryptische Verläufe sind beschrieben. Deshalb werden Phäochromozytome zuweilen auch als „Great Mimic“ oder „Great Masquerader“ bezeichnet [2][26].
Die typischen Leitsymptome sind Bluthochdruck (meist schwer einstellbar) sowie eine Symptom-Trias aus Kopfschmerzen, Schweißausbrüchen und Tachykardien. Die klassische Triade besitzt eine diagnostische Sensitivität von 89 Prozent und eine Spezifität von 67 Prozent für ein Phäochromozytom. Besteht ein begleitender Hypertonus, steigt die Wahrscheinlichkeit auf 91 bzw. 94 Prozent [2][27].
Es gibt keinen einzelnen klinischen Befund, der für die Diagnose oder den Ausschluss eines Phäochromozytoms von Bedeutung ist. In zwei aktuellen Meta-Analysen waren die Symptome mit der größten gepoolten Sensitivität Hypertonie (80,7%) plus der Symptom-Trias aus Kopfschmerzen (60,4%), Palpitation (59,3%) und Schweißausbrüchen (52,4 %). Die Definition der orthostatischen Hypotonie variierte studienabhängig und lag zwischen 23 und 50 Prozent [2][28][29].
Bei intermittierendem Hypertonus sind sehr lange symptomfreie Intervalle mit periodisch auftretenden Hochdruckkrisen von bis zu 15 Minuten Dauer möglich. Normotone Verläufe können vorkommen, sind aber selten [12].
Weitere, weniger häufige Anzeichen und Symptome sind Müdigkeit, Schwäche, Angst, Nervosität, Blässe, Gewichtsverlust, Obstipation, flushartige Hautveränderungen, Fieber, Zittern, pektanginöse Beschwerden, abdominelle Schmerzen, Sehstörungen, Papillenödeme, Hitzeintoleranz, Übelkeit, Erbrechen, Hyperglykämie, Polyurie und Polydipsie sowie paroxysmale elektrokardiografische Veränderungen [2][12][26].
Merke: Grundsätzlich muss bei allen Patienten mit einer schwer einstellbaren Hypertonie an ein Phäochromozytom gedacht werden.
Manifestationen und Sekundärkomplikationen
Folgende Manifestationen und Sekundärkomplikationen sprechen für das Vorliegen eines Phäochromozytoms [12,23,30]:
Vorliegen einer ungewöhnlich schweren Retinopathie bei Hypertonie sowie Endorganschäden an Herz, Niere und Zentralnervensystem
therapierefraktärer Bluthochdruck
paradoxe Blutdruckanstiege unter antihypertensiver Therapie, besonders unter Beta-Blockern
Manifestationen eines Hochdrucks unter Therapie mit trizyklischen Antidepressiva
schwere symptomatische Hypotonie bei Therapie mit alpha-Blockern
dilatative Kardiomyopathie mit konsekutiver Herzinsuffizienz
In seltenen Fällen kann es zu einer Phäochromozytom-Krise kommen. Dieser lebensbedrohliche Zustand ist durch sehr hohe Blutdruckwerte gekennzeichnet, bis hin zu Kreislaufversagen und Schock mit Beteiligung unterschiedlicher Organsysteme – einschließlich des kardiovaskulären, pulmonalen, neurologischen, gastrointestinalen, renalen, hepatischen und metabolischen Systems [2][31][32].
Diagnostik
Zu den Differentialdiagnosen von Phäochromozytomen gehören insbesondere [2,33–35]:
Bluthochdruckkrisen durch den Konsum von Kokain, Phencyclidin, Sympathomimetika und Amphetamin
gemeinsame Einnahme von Antidepressiva wie Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOI) mit tyraminreichen Lebensmitteln (fermentierte Käsesorten, Sojasauce, Bohnen)
Serotonin-Syndrom
Präeklampsie oder Eklampsie in der Schwangerschaft
Diagnostik
Die Diagnose eines Phäochromozytoms basiert auf der Anamnese und Klinik, laborchemischen Untersuchungen und bildgebenden Verfahren. Bei bestätigtem Phäochromozytom sollte sich stets eine molekulargenetische Diagnostik und humangenetische Beratung anschließen [2][12].
Labordiagnostik
Als wichtigste Diagnostik hat sich die Bestimmung der Metanephrine im Serum (Sensitivität 89–100%, Spezifität 79–97%) etabliert [36].
Katecholamine werden kontinuierlich aus den sekretorischen Granula freigesetzt und anschließend durch das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT) inaktiviert. Noradrenalin wird in freies Normetanephrin und Epinephrin in freies Metanephrin umgewandelt. Freies Normetanephrin und Metanephrin zirkulieren in nur geringen Konzentrationen im Plasma und haben eine kurze Halbwertszeit. Nach einer Sulfatkonjugation durch das Isoenzym Sulfotransferase liegen sie als sulfatierte Metanephrine vor, und zwar in 20- bis 40-fach höherer Konzentration als die freien Metaboliten. Sie haben eine längere Halbwertszeit und werden mit dem Urin ausgeschieden.
Die European Society Clinical Practice Guideline (ESCPG) empfiehlt bei Verdacht auf ein Phäochromozytom zunächst die fraktionierten Metanephrine im Plasma oder die fraktionierten Metanephrine im 24-Stunden-Urin zu bestimmen. Sind diese erhöht, gilt die Diagnose als gesichert. Eine Ausnahme bilden kleine Tumoren (< 1 cm), die keine Katecholamine freisetzen, und Phäochromozytome, die nur Dopamin produzieren [2,37–39].
Cave: Die früher gängige Diagnosesicherung durch Messung von Katecholaminen und Vanillinmandelsäure im 24-Stunden-Urin ist obsolet.
Lokalisationsdiagnostik
Zur Lokalisation des Phäochromozytoms sowie einer eventuellen lokalen Invasion oder Metastasierung kommen bildgebende Verfahren wie die Computertomografie (CT), Magnetresonanztomografie (MRT) und Sonografie zum Einsatz. Zur funktionellen Diagnostik hat sich die Szintigrafie mit Meta-Iod-Benzylguanidin (MBIG) etabliert [1,2,13].
Das morphologisch inkohärente Erscheinungsbild der Tumoren (Hämorrhagien, Nekrosen mit zystischer Degeneration Verkalkungen) erschwert die Diagnose, weshalb Phäochromozytome auch als Chamäleon in der Bildgebung bezeichnet werden. Dennoch gibt es charakteristische Bildmerkmale in den jeweiligen Modalitäten. Eine Biopsie ist bei Verdacht auf Phäochromozytom absolut kontraindiziert [13][40].
Computertomografie
Die aktuellen Leitlinien empfehlen zur Lokalisationsdiagnostik des Phäochromozytoms primär die CT-Untersuchung. Im nativen CT präsentieren sich die Tumoren überwiegend solide, teils gemischt-zystisch und atypisch auch mit Verkalkungen. Sofern keine Raumforderungen bzw. lediglich Tumoren mit CT-Dichtewerten < 0 HU gefunden werden, weist die native CT-Untersuchung bereits eine hohe Genauigkeit zum Ausschluss eines Phäochromozytoms auf [13].
Magnetresonanztomografie
In der Abklärung von Phäochromozytomen bietet die Magnetresonanztomografie eine weitgehend äquivalente diagnostische Genauigkeit wie die Computertomografie. Bei Paragangliomen ist die MRT aufgrund einer höheren Sensitivität und Spezifität jedoch die Methode der Wahl. Darüber hinaus sollte eine MRT primär genutzt werden, wenn CT-Kontrastmittelallergien vorliegen; außerdem bei Patienten, bei denen streng auf die Strahlenbelastung zu achten ist. Dazu gehören Kinder, Schwangere oder Patienten mit genetischer Prädisposition [40,41].
Sonografie
Die Sonografie spielt in der Abklärung von Phäochromozytomen heutzutage nur noch eine untergeordnete Rolle.
Szintigrafie mit Meta-Iod-Benzylguanidin
Die 123Jod-MIBG-Szintigraphie sollte vorwiegend für die Beurteilung der Tracer-Aufnahme im Fall einer geplanten 131Iod-MIBG-Therapie bei metastasierten Phäochromozytom eingesetzt werden. Um die Möglichkeit einer Radiorezeptortherapie mit Somatostatinanaloga zu evaluieren, gewinnt die 68Ga-DOTA0-Tyr3-Octreotate DOTATATE-PET/CT zunehmend an Bedeutung. In neueren Studien zeigte die Positronen-Emissions-Tomografie/Computertomografie im Vergleich zur Radiorezeptortherapie mit MIBG eine deutlich bessere Stabilisierungsrate maligner Phäochromozytome/Paragangliome [13,42].
Zur Beurteilung des Verlaufs eines metastasierten Phäochromozytoms/Paraganglioms ist die PET-CT-Bildgebung aufgrund ihrer deutlich höheren Sensitivität und Ortsauflösung klar empfohlen [13,41].
Therapie
Therapeutischer Standard ist die chirurgische – vorzugsweise laparoskopische – Tumorentfernung. Bei sporadischen, solitären Phäochromozytomen wird eine unilaterale, bei beidseitigem Befall eine bilaterale Adrenalektomie durchgeführt. Bei hereditären Formen mit hoher Wahrscheinlichkeit für ein (metachrones) kontralaterales Phäochromozytom ist hingegen eine subtotale Adrenalektomie indiziert. Nach der Entfernung des Tumors sollte nach Möglichkeit ein Drittel (gesunder) Drüsenanteil erhalten bleiben. So kann einer späteren totalen Adrenalektomie mit Substitutionspflicht und Gefahr einer Addison-Krise vorgebeugt werden. Die Prophylaxe von Venenthrombosen ist obligat [2,12,13].
Präoperatives Management
Voraussetzung einer chirurgischen Intervention ist eine präoperative Untersuchung (inkl. gründlicher Patienten- und Familienanamnese, Differenzialblutbild, Stoffwechselprofil, Plasma-Metanephrine, EKG und Herzecho) sowie eine ausreichend lange und suffiziente medikamentöse Behandlung.
Wesentliche Ziele einer präoperativen Vorbereitung sind die:
Behandlung und Prävention hypertensiver Krisen
präoperative Blutdruckkontrolle
Verhinderung einer drastischen postoperativen Hypotonie aufgrund einer Hypovolämie respektive infolge desensibilisierter adrenerger Rezeptoren [2][12]
Alpha-Adrenorezeptorenblocker
Eine adäquate präoperative α-Blockade reduziert die Zahl der perioperativen Komplikationen auf weniger als drei Prozent. Mittel der Wahl ist Phenoxybenzamin, ein irreversibler nichtselektiver alpha-Rezeptor-Antagonist. Phenoxybenzamin blockiert die alpha-1-adrenergen Rezeptoren, was zur Aufhebung der Katecholamin-induzierten Vasokonstriktion sowie zur Vasodilatation der Arteriolen und Venen führt. Alternativ kommen selektiv kompetitive α1-Adrenorezeptorenblocker wie Terazosin und Doxazosin zur Anwendung [2,12,43].
Beta-Adrenorezeptorenblocker
Eine beta-Adrenozeptorenblockade mit beispielsweise Propranolol und Metoprolol ist zur präoperativen Kontrolle von Tachyarrhythmien oder Angina pectoris möglich. Allerdings kann der Verlust der β-Adrenozeptor-vermittelten Vasodilatation bei Patienten mit unbehandelter katecholamininduzierter Vasokonstriktion einen gefährlichen paradoxen Blutdruckanstieg bedingen. Daher sollten β-Adrenozeptorblocker niemals eingesetzt werden, ohne zuvor die α-Adrenozeptor-vermittelte Vasokonstriktion zu blockieren [2,12,44].
Diskussion
Derzeit wird diskutiert, ob prinzipiell alle Patienten mit Phäochromozytomen/Paragangliomen eine präoperative blutdrucksenkende Therapie benötigen oder auf diese in bestimmten Fällen verzichtet werden kann. Beispielsweise zeigen Patienten mit VHL- oder SDHB-Mutationen fast nie eine erhöhte Metanephrin-Ausschüttung. Anhand der Molekularpathologie könnte so künftig über die Notwendigkeit einer präoperativen Alphablockade entschieden werden. Momentan gilt allerdings noch der Standard, regelhaft eine Alphablockade durchzuführen [40].
Metastasierendes Phäochromozytom
Die Behandlung von metastasierten Phäochromozytomen/Paragangliomen bleibt auf die palliative Therapie beschränkt. Vorrangiges Behandlungsziel ist die Kontrolle des Tumorwachstums. Hierbei steht die operative Resektion im Vordergrund. Die chirurgische Behandlung von malignem Phäochromozytomen ist selten kurativ. Die Primärtumor- und/oder Metastasen-Resektion kann jedoch das kardiovaskuläre System und andere Organe vor den Auswirkungen hoher Katecholamin-Konzentrationen schützen. In Fällen, in denen keine chirurgische Resektion möglich ist, stehen andere Therapieverfahren zur Verfügung. Dazu gehören:
externe Radiatio
Kryoablation
Radiofrequenzablation
Chemoembolisation
systemische Chemotherapie
radiopharmazeutische Therapie
Molekulare zielgerichtete Therapien wie Everolimus, Imatinib und Sunitinib werden mit unterschiedlichen Ergebnissen eingesetzt [2].
Radionuklidtherapie
Wenn keine komplette Resektion erzielt werden kann oder im Verlauf inoperable Rezidive auftreten, wird bei szintigrafisch bestätigtem gutem Speicherverhalten eine 131I-MIBG als Therapie der ersten Wahl – alternativ auch 68GA-DOTA-(Tyr3)-octreotate (DOTATATE)- bzw. 90Y-DOTA(0)-Phe(1)-Tyr(3)octreotid (DOTATOC)-Therapie –empfohlen. Gemäß Crona und Kollegen wirkt sich eine hochdosierte 131I-MIBG positiv auf das langfristige Überleben aus [2,45–47].
Nachsorge
Aufgrund der Rezidivgefahr und des Risikos einer Metastasenbildung sollten Patienten mit Phäochromozytom/Paragangliom lebenslang nachbeobachtet werden – mindestens aber die ersten zehn Jahre postoperativ. Plasma-Metanephrin-Kontrollen sind innerhalb des ersten Monats nach der Operation, nach sechs Monaten und nach zwölf Monaten empfohlen, eine Schnittbildgebung nach einem Jahr. Nach dem ersten Jahr sollten jährliche Laboruntersuchungen erfolgen.
Bei Metanephrin-negativen Patienten, die präoperativ erhöhte Werte des Dopamin-Metaboliten 3‑Methoxytyramin (3MT) im Plasma aufwiesen, fordert die ESCPG (Endocrine Society Clinical Practice Guideline) einen zusätzlichen 3MT-Test zwei bis sechs Wochen nach erfolgreicher Operation. Zudem empfiehlt die Leitlinie bei präoperativ Metanephrine-negativen, 3MT-negativen und Chromogranin-A-positiven Patienten die jährliche Kontrolle der Chromogranin-A-Plasmakonzentrationen. Bildgebende Untersuchungen sollten bei Patienten mit biochemisch inaktivem Phäochromozytom alle ein bis zwei Jahre durchgeführt werden [2,16].
Prognose
Das Rezidivrisiko innerhalb von fünf Jahren liegt für:
Phäochromozytome bei 8%
sympathische thorako-abdomino-pelvine Paragangliome bei 18%
parasympathische (meist funktionell negative) Paragangliome des Kopf-Hals-Bereichs bei 25%
Überdies ist das Tumorrisiko für Patienten mit genetischer Prädisposition mit 17 Prozent deutlich höher als für Patienten mit stattgehabten sporadischen Tumoren mit 7 Prozent [13,16].
Bei Patienten mit metastasierten Phäochromozytom/Paragangliom liegt die Lebenserwartung, ausgedrückt als 5-Jahres-Überleben, größtenteils zwischen 40 und 77 Prozent. Die häufigste Todesursache ist das Fortschreiten des Tumors. 30 Prozent der Todesfälle infolge eines metastasierten Phäochromozytoms sind auf einen hohen Katecholaminspiegel und konsekutivem Hypertonus zurückzuführen [2,48,49].
Prophylaxe
Einem Phäochromozytom kann nicht vorgebeugt werden.
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