Schilddrüsenkarzinom

Definition

Das Schilddrüsenkarzinom ist eine maligne Tumorerkrankung, die aus den Schilddrüsenparenchymzellen entsteht. Es handelt sich um eine seltene Form von Krebs, die verschiedene histologische Subtypen aufweisen kann, darunter das papilläre, follikuläre, medulläre und anaplastische Karzinom. Das Schilddrüsenkarzinom ist charakterisiert durch das unkontrollierte Wachstum von Schilddrüsenzellen und kann in einigen Fällen in benachbarte Gewebe oder Organe metastasieren.

Das Schilddrüsenparenchym besteht aus zwei Hauptzelltypen, den Schilddrüsenfollikelzellen, die zu differenziertem Schilddrüsenkrebs (DTC) führen und den Parafollikelzellen oder C-Zellen, die zu medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) führen. DTC umfasst das papilläre Schilddrüsenkarzinom (PTC), das follikuläre Schilddrüsenkarzinom (FTC) und das Hurthle-Zellkarzinom.

Epidemiologie

Die differenzierten Schilddrüsenkarzinome machen 90-95% aller Schilddrüsenmalignome aus, während das medulläre Schilddrüsenkarzinom etwa 1-2% ausmacht und das anaplastische Schilddrüsenkarzinom mit weniger als 1% sehr selten auftritt.

Die Inzidenz der Schilddrüsenkarzinome ist weltweit angestiegen, insbesondere die des papillären Schilddrüsenkarzinoms. Dieser Anstieg in der Inzidenz ist hauptsächlich auf einen zunehmenden Trend bei der Verwendung diagnostischer Bildgebung zurückzuführen. Das Verhältnis von Frauen zu Männern beträgt 3:1.

Ursachen

Mutationen und Translokationen in den Genen, die den zellulären Signalweg der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) kodieren, wurden als genetische Grundlage für die meisten Schilddrüsenkrebsarten identifiziert.

Papilläres Schilddrüsenkarzinom (PTC)

Die Punktmutation im BRAF-Gen, die zur BRAF V600E mutierten Kinase führt, ist die häufigste Mutation, die zum papillären Schilddrüsenkarzinom und PTC-assoziiertem anaplastischem Schilddrüsenkrebs führt.

Follikuläres Schilddrüsenkarzinom (FTC)

Im follikulärem Schilddrüsenkarzinom sind Mutationen im RAS-Proto-Onkogen am häufigsten. Die Translokation von PAX8-Perixosom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor y(PPAPy) wurde in etwa 30-35% der FTC identifiziert.

Medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC)

Bei erblichen Formen des MTC treten Keimzellmutationen des RET-Porto-Onkogens auf. In 25% der Fälle liegen RAS-Mutationen vor.

Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom

Beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom wurden inaktivierende Mutationen des p53-Tumorsuppressorgens identifiziert. Auch Mutationen im CTNNB1-Gen und RAS-Mutationen sind mit dem Karzinom assoziiert.

Weitere seltene Genmutationen sind mit der Entstehung von Schilddrüsenkrebs in Verbindung gebracht worden, wie beispielsweise TERT-Mutationen, insbesondere bei hoch aggressiven PTC.

Pathogenese

Die Pathogenese des Schilddrüsenkarzinoms ist ein komplexer Prozess, der von genetischen, molekularen und Umweltfaktoren beeinflusst wird. Spezifische Mutationen in Genen wie BRAF oder RET/PTC führen zur Aktivierung von Signalwegen wie den MAPK- oder PI3K-AKT-Signalweg und führen so zu unkontrolliertem Zellwachstum. Dies ist der hauptsächliche onkogene Mechanismus der Entstehung von Schilddrüsenkrebs. Sekundärmutationen treten im Laufe der Zeit auf und tragen zur Krebsprogression bei. Diese Mutationen beeinflussen verschiedene Signalwege, die am Zellzyklus, der DNA-Reparatur und der Bildung von Blutgefäßen beteiligt sind.

Symptome

Das häufigste Symptom bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom ist entweder eine Schwellung im Hals oder zufällig entdeckte Schilddrüsenknoten in der Untersuchung.

Weitere mögliche Symptome umfassen eine plötzliche Zunahme der Knotengröße mit Drucksymptomen wie Heiserkeit, Schluckbeschwerden, Atemnot und/oder Horner-Syndrom, oder allgemeine Symptome wie Fieber, Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit.

Diagnostik

Eine akribische Anamnese und klinische Untersuchung können dazu beitragen, Knoten in der Schilddrüse besser einzuschätzen. Neben der aktuellen Symptomatik sollte die Familienanamnese, sowie zurückliegende Strahlenexpositionen im Kopf-Hals-Bereich erfragt werden. Bei der körperlichen Untersuchung des Halses sollten Knotenfestigkeit, Immobilität und das Vorhandensein von Halslymphknoten den Verdacht auf Malignität auslösen. Allerdings sind diese Befunde nur bei fortgeschrittenen Karzinomen vorzufinden, in früheren Stadien ist der Tastbefund meist unauffällig.

Labor

Verschiedene Tumormarker und Schilddrüsenfunktionsparameter spielen in der Diagnostik und Verlaufskontrolle von Schilddrüsenkarzinomen eine entscheidende Rolle. Thyreoglobulin wird zur Verlaufskontrolle des follikulären und papillären Schilddrüsenkarzinoms nach einer Thyreoidektomie eingesetzt. Bei dem medullären Schilddrüsenkarzinom wird Calcitonin zur Diagnose und Verlaufskontrolle bestimmt. Besonders in unklaren Fällen kann eine Erhöhung von CEA und Chromogranin-A den Verdacht auf medulläre Schilddrüsenkarzinome erhärten.

Auch eine Bestimmung der Schilddrüsenfunktionsparameter sollte erfolgen. Hierzu zählen das Thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH), freies T3 und T4. Meist befinden sich die Patienten in euthyreoter Stoffwechsellage mit normwertigen Schilddrüsenfunktionsparametern.

Sonografie

Im nächsten Schritt sollte eine Schilddrüsenultraschalluntersuchung durchgeführt werden, um vorhandene Knoten besser bewerten und gegebenenfalls zusätzliche Knoten erkennen zu können. Zu den Hochrisikomerkmalen im Ultraschall gehören eine signifikante Größenzunahme gegenüber früheren Bildgebungen, Hypoechogenität, unregelmäßige Ränder, Mikrokalzifikationen, extrathyreodale Ausdehnung und zentrale Vaskularisation.

Schilddrüsenszintigrafie

Eine Schilddrüsenszintigrafie wird zur weiteren Abklärung von Schilddrüsenknoten, oder bei Verdacht auf Schilddrüsenautonomie durchgeführt. Es wird Iod-123 oder Technetium-99m intravenös injiziert, dieses reichert sich daraufhin in der Schilddrüse an. Dort kann die von den Radionukliden ausgesandte Gammastrahlung mit einer Gamma-Kamera detektiert werden und erlaubt eine differenzierte Darstellung der Stoffwechselaktivität der Schilddrüse.

Feinnadelaspirationsbiopsie

Bei Bedarf wird eine Feinnadelaspirationsbiopsie (FNA) durchgeführt. Die Entscheidung für oder gegen dieses Verfahren basiert auf den Befunden der Ultraschalluntersuchung und wird ultraschallgeführt durchgeführt. Das Ziel ist die Gewinnung von mindestens sechs follikulären Zellgruppen, von denen jede 10 bis 15 Zellen aus mindestens zwei verschiedenen Aspiraten für die zytologische Untersuchung enthält.

Therapie

Papilläres und follikuläres Schilddrüsenkarzinom

Die chirurgische Resektion bleibt die Hauptbehandlungsmethode sowohl für das PTC als auch für das FTC, gefolgt von der Radioiodtherapie und der Suppressionstherapie mit Schilddrüsenhormon. Systemische Chemotherapie spielt selten eine signifikante Rolle in der Behandlung. Die chirurgische Resektion kann abhängig vom präoperativen Ultraschallbefund eine Hemithyreoidektomie oder eine totale Thyreoidektomie umfassen, mit oder ohne Lymphknotendissektion. Für Tumoren > 4cm, bei extrathyroidalem Befall oder Lymphknoteninvasion ist eine totale Thyreoidektomie das bevorzugte chirurgische Verfahren, da hier ein hohes Risiko für ein multifokales Karzinom besteht.

Radioiodablationstherapie

Die Radioiodtherapie wird nach der Schilddrüsenentfernung zur Ablation von restlichem Schilddrüsengewebe, als adjuvante Therapie bei subklinischen Mikrometastasen oder zur Behandlung von lokalen oder entfernten Metastasen eingesetzt. Die Radioiodtherapie funktioniert am besten bei einem TSH-Wert von 30 mU/Liter oder höher.

Thyroxin-Suppressionstherapie

Die Thyroxin-Suppressionstherapie wird mit L-Thyroxin zur Unterdrückung von TSH durchgeführt und soll die potenzielle Stimulation des Karzinomwachstums minimieren. Diese Therapie wird den Patienten meist nach der Operation empfohlen. Bei Patienten mit hohem Risiko sollte der TSH-Zielwert nicht mehr als 0,1 mU/Liter betragen.

Systemische Chemotherapie

Die systemische Chemotherapie wird in der Regel nur bei sorgfältig ausgewählten Patientengruppen mit hoher metastatischer Krankheitslast oder Iodid-refraktären Karzinomen in Betracht gezogen. Die gebräuchlichen Arzneimittel der Wahl sind Kinase-Inhibitoren. Die Wahl des Wirkstoffs hängt von dem Vorliegen spezifischer Genmutationen oder Signalstörungen ab.

Medulläres Schilddrüsenkarzinom

Die Haupttherapie für das MTC besteht in einer Thyreoidektomie mit Entfernung von lokalen und regionalen Metastasen. Bei Patienten mit gesichertem MTC und ohne Hinweise auf zervikale Lymphknotenmetastasen im Ultraschall, sollte zusätzlich eine prophylaktische Dissektion der zentralen Lymphknoten durchgeführt werden. Es sollte das Serum-Calcitonin bestimmt und Tests auf karzinoembryonales Antigen, Hyperparathyreoidismus und Phäochromozytom durchgeführt werden. Bei therapieresistentem MTC hat sich die systemische Chemotherapie mit Kinase-Inhibitoren als vorteilhaft erwiesen.

Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom

Bei Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkarzinom werden BRAF V600E-Mutationstests durchgeführt. Resektable Karzinome werden operativ entfernt, gefolgt von spezifischen BRAF-Kinase-Inhibitoren bei Patienten mit BRAF V600E-Mutationen. Andere Patienten erhalten nach der Operation gezielte Strahlentherapie und Chemotherapie. Allerdings liegen bei Erstdiagnose aufgrund des rasch fortschreitenden Verlaufs häufig bereits Fernmetastasen vor. Auch eine lokale Invasion in die Luftröhre oder in Blutgefäße macht die Entfernung des Tumors unmöglich. Bei diesen Patienten kann ein konservativer chirurgischer Ansatz zur Linderung der Symptome in Betracht gezogen werden.

Prognose

Die Prognose des Schilddrüsenkarzinoms variiert je nach Karzinomtyp, Tumorgröße, Ausmaß der Metastasierung, Alter des Patienten und Möglichkeit der Resektion. Die Prognose ist im Allgemeinen gut, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 95% für Patienten jeden Alters und jeder Herkunft. Zu den ungünstigen Prognosefaktoren zählen eine große Tumorgröße, das Vorhandensein von extrathyreoidalen Ausdehnungen oder Metastasen, ein höheres Lebensalter oder ungünstige Tumortypen.