In den letzten Jahren hat sich Candida auris zu einem der bedrohlichsten humanpathogenen Pilze entwickelt. Seit seiner erstmaligen Beschreibung im Jahr 2009 wurde der Hefepilz in über 47 Ländern nachgewiesen. Besonders alarmierend ist seine ausgeprägte Resistenz gegenüber mehreren Klassen systemisch wirksamer Antimykotika. Gesundheitsbehörden wie die WHO und das CDC stufen C. auris als ernste globale Gesundheitsgefahr ein.
Die Letalität bei invasiven C. auris-Infektionen ist hoch: Eine retrospektive Analyse aus New York ergab eine 30-Tage-Sterblichkeit von über 30 % bei Patienten mit echinocandin-sensibler Candidämie. Die therapeutischen Optionen sind limitiert, da mehr als 90 % der klinischen Isolate eine Resistenz gegen mindestens ein verfügbares Antimykotikum aufweisen; etwa 30 % gelten als multiresistent.
Neben Polyenen, Echinocandinen und Pyrimidinanaloga stellen Azole die größte Wirkstoffklasse dar. Aufgrund ihrer guten oralen Bioverfügbarkeit und breiten Wirksamkeit kommen sie häufig zum Einsatz. Ihre Effektivität wird jedoch durch verschiedene Resistenzmechanismen stark eingeschränkt – darunter die Überexpression von Effluxpumpen, Mutationen des Ziel-Enzyms Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51) sowie die Ausbildung von Biofilmen.
Entwicklung neuartiger Azolstrukturen zur Umgehung etablierter Resistenzmechanismen
Vor diesem Hintergrund untersuchte das Forschungsteam um Prof. Miraz Rahman vom King’s College London neuartige Azol-Derivate, die gezielt strukturell modifiziert wurden. Ziel war die Überwindung bekannter Resistenzmechanismen bei C. auris durch Modifikationen des Azolkerns mit zyklischen, heteroaliphatischen Linkern und aromatischen Substituenten.
Die Ergebnisse der Studie wurden im Journal of Medicinal Chemistry veröffentlicht. Die entwickelten Verbindungen zeigten eine hohe Wirksamkeit gegen eine Vielzahl klinisch relevanter Candida-Spezies – darunter C. auris, C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis und C. parapsilosis.
Leitverbindung zeigt überlegene Wirksamkeit und gute Verträglichkeit
In vitro lag die minimale Hemmkonzentration (MIC) der neu entwickelten Azole gegen C. auris-Stämme, einschließlich resistenter Isolate, zwischen 0,016 und 4 μg/ml. Die Verbindungen 7, 18 und 21 zeigten eine höhere Wirksamkeit als Fluconazol. Besonders hervorzuheben ist Verbindung 7, die nicht nur das Zielenzym CYP51 hemmte, sondern auch Biofilme effektiv eliminierte und eine verbesserte intrazelluläre Akkumulation aufwies.
Die antifungale Aktivität wurde auch in vivo in zwei unabhängigen Modellen bestätigt: Galleria mellonella (Wachsmottenlarve) und Drosophila melanogaster (Fruchtfliege). In präklinischen In-vivo-Modellen zeigte sich eine therapeutische Wirksamkeit bereits bei einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht. Selbst eine zehnfache Dosis (bis 50 mg/kg) wurde gut vertragen und verursachte keine Anzeichen von Toxizität.
Modifizierte Azole als vielversprechende Basis für künftige Antimykotika
Die vorgestellten Daten belegen, dass strukturelle Modifikationen etablierter Azolgerüste einen wirksamen Ansatz zur Überwindung von Resistenzmechanismen bei C. auris darstellen. Die getesteten Verbindungen erfüllten zentrale Anforderungen an antifungale Wirkstoffe: breite Speziesaktivität, Wirksamkeit gegen resistente Stämme, Biofilmpenetration sowie ein günstiges pharmakologisches Profil in präklinischen Modellen.
Um die klinische Eignung der Substanzen zu bewerten, sind weitere präklinische Studien zur Pharmakokinetik, Toxikologie und Wirksamkeit in murinen Modellen erforderlich.
