Fluconazol

Anwendung

Fluconazol ist ein Azol-Antimykotikum und wird angewendet zur Behandlung folgender Pilzinfektionen:

• Kryptokokken Meningitis
• Kokzidioidomykose
• Invasive Candidose
• Schleimhaut-Candidose, einschließlich oropharyngealer Candidose, ösophagealer Candidose, Candidurie und chronisch-mukokutaner Candidose
• Chronisch-atropische orale Candidose (Prothesenstomatitis), wenn eine topische Behandlung und Mundhygiene unzureichend sind.

Zur Prophylaxe wird Fluconazol angewendet bei:

• Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko einer Kryptokokken-Meningitis, oropharyngealer Candidose, ösophagealer Candidose oder einer Candidose bei HIV-Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko.
• Patienten mit einer langanhaltenden Neutropenie (z. B. Patienten mit hämatologischen Tumoren, die eine Chemotherapie erhalten oder Patienten mit Transplantation hämatopoetischer Stammzellen zur Vorbeugung von Candida-Infektionen.

Anwendungsart

Fluconazol kann oral oder mittels intravenöser Infusion verabreicht werden.
Der Wirkstoff ist als Pulver zur Herstellung einer Suspension, Hartkapseln, Infusionslösung und Lösung zum Einnehmen auf dem deutschen Markt verfügbar.

Wirkmechanismus

Fluconazol inhibiert die Cytochrom-P450-vermittelte 14-alpha-Lanosterol-Demethylierung von Pilzen, wodurch deren Ergosterol-Biosynthese blockiert wird. Fluconazol ist stärker selektiv für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für die verschiedenen Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren.

Fluconazol weist in vitro eine antimykotische Aktivität gegen folgende Spezies auf:

• C. albicans
• C. parasilosis
• C. tropicalis
• C. glabrata
• Cryptococcus neoformans
• Cryptococcus
• Blastomyces dermatitis
• Coccidioides immitis
• Histoplasma capsulatum
• Paracoccidioides brasiliensis

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol nach intravenöser oder oraler Gabe sind vergleichbar.

Resorption

Fluconazol wird nach oraler Applikation gut resorbiert. Die systemische Bioverfügbarkeit beträgt mehr als 90 Prozent der Spiegel, die nach intravenöser Gabe erreicht werden. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die orale Resorption. Maximale Plasmakonzentrationen werden 0,5 bis 1,5 Stunden nach der Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Die Plasmakonzentrationen sind dosisproportional.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Fluconazol entspricht dem Gesamtkörperwasser. Die Plasmaproteinbindung ist mit 11 bis 12 Prozent im Plasma gering. Fluconazol wird gut in alle untersuchten Körperflüssigkeiten verteilt. Der Fluconazol-Spiegel im Liquor beträgt ungefähr 80 Prozent der entsprechenden Werte im Plasma.

Biotransformation

Fluconazol ist ein selektiver Inhibitor der Isoenzyme CYP2C9, CYP3A4 sowie CYP2C19.

Elimination

Die Plasmaeliminationshalbwertzeit von Fluconazol beträgt etwa 30 Stunden. Die Substanz wird hauptsächlich renal eliminiert, wobei ungefähr 80 Prozent der verabreichten Dosis im Urin unverändert ausgeschieden wird. Die Fluconazol-Clearance ist proportional der Kreatinin-Clearance. Zirkulierende Metaboliten wurden nicht nachgewiesen. Durch die lange Plasmaeliminationshalbwertzeit reicht eine Einmaldosis Fluconazol für die Behandlung einer Candida-Vaginose aus. Auch die einmal tägliche bzw. einmal wöchentliche Verabreichung bei anderen Indikationen ist deshalb möglich.

Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 20 ml/min) verlängerte sich die Halbwertzeit von 30 auf 98 Stunden, weshalb die Dosis reduziert werden muss.

Dosierung

Die Dosis richtet sich nach Art und Schwere der Pilzinfektion und kann der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1/10) unter der Einnahme von Fluconazol zählen:

• Kopfschmerzen
• Bauchschmerzen
• Diarrhoe
• Übelkeit
• Erbrechen
• Anstieg der Alaninaminotransferase
• Anstieg der Aspartataminotransferase
• Anstieg der alkalischen Phosphatase
• Exanthem

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Fluconazol mit Vorsicht anzuwenden.

Fluconazol wird mit seltenen Fällen schwerwiegender Lebertoxizität bis hin zu Todesfällen in Verbindung gebracht, dies betrifft besonders Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen.

Wechselwirkungen

Fluconazol ist ein starker Inhibitor des Cytochrom-P450 (CYP) Isoenzyms 2C9 und ein mäßig starker Inhibitor von CYP3A4. Auch das Isoenzym CYP2C19 wird durch Fluconazol gehemmt. Hieraus ergeben sich eine Reihe von Wechselwirkungen.

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen:

• Halofantrin: Anstieg der Halofantrin-Plasmakonzentration möglich (durch hemmende Wirkung von Fluconazol auf CYP3A4): Risiko für kardiotoxische Wirkungen erhöht
• Rifampicin: um 25 Prozent verminderte AUC und um 20 Prozent verkürzte Halbwertzeit von Fluconazol
• Alfentanil: Erhöhung der AUC von Alfentanil möglich
• Amitriptylin, Nortriptylin: Fluconazol verstärkt die Wirkung von Amitriptylin und Nortriptylin
• Antikoagulanzien: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Warfarin war die Prothrombinzeit in klinischen Studien bis auf das Zweifache verlängert. Dies ist wahrscheinlich auf die Hemmung des CYP2C9- vermittelten Abbaus von Warfarin zurückzuführen
• Benzodiazepine mit kurzer Wirkdauer, z. B. Midazolam, Triazolam: beträchtliche Anstieg der Midazolam-Konzentration und eine Verstärkung der psychomotorischen Wirkung möglich. Bei gleichzeitiger oraler Anwendung von Fluconazol und Triazolam nahmen AUC und Halbwertzeit von Triazolam deutlich zu
• Carbamazepin: Fluconazol hemmt den Metabolismus von Carbamazepin, so dass ein Anstieg des Serumspiegels von Carbamazepin um 30 Prozent möglich ist
• Calciumkanalblocker (Nifedipin, Isradipin, Amlodipin, Verapamil und Felodipin): Fluconazol kann die systemische Exposition der Calciumkanalblocker steigern, da diese durch CYP3A4 metabolisiert werden
• Celecoxib: C_max und AUC von Celecoxib nehmen stark zu
• Cyclophosphamid: Anstieg der Serumwerte von Bilirubin und Kreatinin
• Fentanyl: Fluconazol verlangsamt die Elimination von Fentanyl signifikant (ein Todesfall wurde gemeldet)
• HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, die durch CYP3A4 (wie z. B. Atorvastatin und Simvastatin) oder durch CYP2C9 (wie Fluvastatin) abgebaut werden: Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse wird erhöht
• Immunsuppressiva (Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus): Anstieg der Konzentration und der AUC der Immunsuppressiva
• Losartan: Umwandlung von Losartan in dessen aktiven Metaboliten wird durch Fluconazol gehemmt
• Methadon: Serumkonzentration von Methadon kann erhöht werden
• Nichtsteroidale Antirheumatika: Fluconazol hat das Potential die systemische Exposition von NSARs zu erhöhen, die durch CYP2C9 abgebaut werden wie z. B. Naproxen, Lornoxicam, Meloxicam, Diclofenac
• Phenytoin: Fluconazol hemmt den Abbau von Phenytoin in der Leber
• Prednison: Patienten, die eine Langzeittherapie mit Fluconazol und Prednison erhalten, müssen engmaschig auf Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden
• Rifabutin: Fluconazol führt zu einem Anstieg der Serumkonzentration von Rifabutin
• Saquinavir: Anstieg der AUC und der C_max von Saquinavir um ca. 50 Prozent
• Sulfonylharnstoffe (Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid, Tolbutamid): Serum-Halbwertzeit verlängert
• Theophyllin: Plasma-Clearance-Rate von Theophyllin gesenkt
• Vinca Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin): Plasmalevel von Vinca-Alkaloiden können erhöht werden
• Vitamin A: ZNS-bedingte unerwünschte Wirkungen möglich
• Voriconazol (CYP2C9 und CYP3A4 Inhibitor): Zunahme von C_max und AUC_τ von Voriconazol
• Zidovudin: Anstieg von C_max und AUC von Zidovudin um 84 Prozent bzw. 74 Prozent

Kontraindikationen

Für die Anwendung von Fluconazol bestehen folgende Gegenanzeigen:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff und andere Azolderivate
• Terfenadin bei Patienten, die wiederholt Fluconazol in einer Dosierung von 400 mg pro Tag oder mehr erhalten
• QT-Intervall-verlängernde Medikamente
• Substrate von CYP3A4 wie etwa Cisaprid, Astemizol, Pimozid, Chinidin und Erythromycin, da Fluconazol ein starker CYP2C9-Inhibitor und ein mäßig starker CYP3A4-Inhibitor ist

Schwangerschaft

Daten von mehreren hundert schwangeren Frauen, die während des ersten Trimenons mit Standarddosen (unter 200 mg/Tag) Fluconazol als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis behandelt wurden, zeigten keine Nebenwirkungen auf den Fötus. Es liegen jedoch Berichte über mehrfache kongenitale Anomalien (einschließlich Brachyzephalie, Ohrendysplasie, übergroße vordere Fontanelle, Femurverkrümmung und humeroradiale Synostose) bei Säuglingen vor, deren Mütter für die Dauer von 3 Monaten oder länger mit Fluconazol in hoher Dosierung (400-800 mg/Tag) wegen Coccidioidomykose behandelt wurden. Der Zusammenhang zwischen diesen Befunden und der Anwendung von Fluconazol ist unklar.

Tierstudien haben außerdem eine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Fluconazol in Standarddosierungen sowie als Kurzzeitbehandlung darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn dies unbedingt erforderlich ist. Fluconazol in hohen Dosen und/oder in längerfristigen Therapieschemata darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es bestehen lebensbedrohliche Infektionen.

Stillzeit

Fluconazol geht in die Muttermilch über und erreicht dort Konzentrationen, die niedriger sind als diejenigen im Plasma. Bei einmaliger Einnahme von Fluconazol in einer Standarddosis von 200 mg oder weniger kann weiter gestillt werden. Nach wiederholter Anwendung oder nach hohen Fluconazol-Dosen wird Stillen nicht empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit

Patienten müssen auf die Möglichkeit hingewiesen werden, dass es unter der Anwendung von Fluconazol zu Schwindelanfällen und Krämpfen kommen kann. Sollten diese Symptome auftreten, soll kein Fahrzeug geführt oder Maschinen bedient werden.

Anwendungshinweise

In seltenen Fällen kann die Anwendung von Fluconazol eine hepatische Toxizität bedingen. Leberreaktionen reichten hierbei von leichten vorübergehenden Erhöhungen der Transaminasen bis hin zu klinischer Hepatitis. Auch Todesfälle wurden beschrieben, jedoch vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, überwiegend AIDS, bösartigen Erkrankungen oder chronischen Lebererkrankungen und oft bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Medikamente. Es besteht kein offensichtlicher Zusammenhang mit der täglichen Gesamtdosis, der Therapiedauer, dem Geschlecht oder dem Alter der Patienten.

Die Hepatotoxizität von Fluconazol war typischerweise, aber nicht immer, nach Absetzen der Therapie reversibel. Daher wird empfohlen, Patienten, die während der Fluconazol-Therapie abnormale Leberfunktionswerte entwickeln, sorgfältig zu überwachen. Fluconazol sollte abgesetzt werden, wenn sich klinische Anzeichen und Symptome entwickeln, die einer Lebererkrankung entsprechen.

Bei Patienten unter Warfarin-Therapie, denen Fluconazol verschrieben wurde, muss die INR überwacht werden, da über Blutungen berichtet wurde.

Alternativen

Weitere systemisch wirksame Polyen- und Azol-Antimykotika, die je nach Indikation eventuell als Alternative in Frage kommen:

• Amphotericin B
• Itraconazol
• Voriconazol
• Posaconazol

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.