Das Gehirn gibt elektrische Signale in unterschiedlichen Rhythmen ab, um verschiedene Funktionen zu starten und zu stoppen. Mit 30 bis 120 Hz gehören Gamma-Oszillationen zu den Rhythmen mit der höchsten Frequenz. Sie steuern die Schaltkreise im Gehirn, die für kognitive Prozesse und das Arbeitsgedächtnis entscheidend sind.
Aufzeichnungsmethoden mit hoher zeitlicher Auflösung, wie die Magnetoenzephalographie haben gezeigt, dass die Gamma-Oszillationen bei Patienten mit Alzheimer bereits im frühen Stadium gegenüber Gesunden vermindert waren. Eine Reduktion von Gamma-Oszillationen wurde auch in fast allen Alzheimer-Mausmodellen festgestellt.
Begrenzte Wirkung externer Stimulationsansätze
Die Reaktivierung der Gamma-Oszillationen gilt als neuer potenzieller Ansatz zur Behandlung von Gedächtnisstörungen bei Alzheimer.
In früheren Studien wurde im Mausmodell bereits versucht, die Gamma-Oszillationen durch auditive, visuelle oder transkranielle magnetische Stimulation zu aktivieren, um so die Gedächtnisleistung wiederherzustellen.
Obwohl diese äußeren Stimulationsmethoden Alzheimer-Plaques im Gehirn der Mäuse abbauen konnten, führten sie – ähnlich wie der monoklonale Antikörper Lecanemab – nicht zu einer Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten oder Gedächtnisleistungen der Tiere.
Erzeugung natürlicher Gamma-Oszillationen als potenzieller Therapieansatz
Nachdem die externen Ansätze nicht den erhofften Erfolg gebracht hatten, richtete sich der Fokus auf eine Lösung, die direkt im Gehirn ansetzt. Ein Team unter der Leitung von Prof. Dr. Istvan Mody und Dr. Varghese John, Professor für Neurologie und Direktor des Drug Discovery Laboratory am Mary S. Easton Center for Alzheimer’s Disease Research and Care, widmete sich der Suche nach einem Wirkstoff, der die Bildung und Stabilisierung von Gamma-Oszillationen im Gehirn ermöglicht.
Im Gehirn spielen schnell feuernde Parvalbumin-Interneurone eine zentrale Rolle bei der Erzeugung von Gamma-Oszillationen. Gebremst werden diese Oszillationen durch Gamma-Aminobuttersäure-(GABA)-Rezeptoren vom Typ A.
Das Forscherteam identifizierte das kleine Molekül DDL-920 als potenziellen Wirkstoff, der als selektiver negativer allosterischer Modulator am GABA-Rezeptor wirkt. Durch die Aufhebung der hemmenden Wirkung könnte DDL-920 die Gamma-Oszillationen aktivieren und dauerhaft aufrechterhalten.
Erste Tests im Mausmodell
Um zu herauszufinden, ob DDL-920 nicht nur Gamma-Oszillationen verstärken, sondern auch die Gedächtnisleistung und kognitive Fähigkeiten verbessern kann, führten die Wissenschaftler Tests mit Mäusen in einem Barnes-Labyrinth durch.
Das Barnes-Labyrinth ist eine kreisförmige Plattform, die von visuellen Hinweisen umgeben ist und ein Fluchtloch enthält. Es wird verwendet, um zu ermitteln, wie gut die Versuchstiere lernen und sich an die Lage des Fluchtlochs erinnern können.
Für die Tests wurden genetisch veränderte Mäuse mit Alzheimer-Symptomen eingesetzt. Als Kontrolle dienten Mäuse vom Wildtyp. Nach den Baseline-Tests verabreichten die Forscher den Alzheimer-Modellmäusen zwei Wochen lang zweimal täglich oral DDL-920.
Nach der Behandlung waren die Alzheimer-Modellmäuse in der Lage, sich das Fluchtloch im Labyrinth in ähnlichem Maße zu merken wie die Wildtyp-Mäuse. Darüber hinaus zeigten die behandelten Mäuse während des zweiwöchigen Zeitraums keine Verhaltensauffälligkeiten, Hyperaktivität oder andere sichtbare Nebenwirkungen.
Forschung steht noch am Anfang
In einer Pressemeldung der Universität von Kalifornien äußerte sich Professor Dr. Mody enthusiastisch über die Studienergebnisse, weil es sich bei diesem Therapieansatz „um eine Neuheit und einen Wirkmechanismus handelt, der in der Vergangenheit noch nicht untersucht wurde“. Er betonte aber auch, dass die Behandlung bei Mäusen zwar wirke, aber noch viel Arbeit nötig sei, um festzustellen, ob die Behandlung auch beim Menschen sicher und wirksam eingesetzt werden könne.
Sollte dieser Nachweis gelingen, könnte dies auch neue Therapieansätze für andere Erkrankungen eröffnen, die mit verminderten Gamma-Oszillationen einhergehen, wie z.B. Depression, Schizophrenie und Autismus-Spektrum-Störungen.
