Früherkennung als zentrale Herausforderung bei Alzheimer
Die Alzheimer-Erkrankung ist die weltweit häufigste Form von Demenz und betrifft derzeit über 55 Millionen Menschen. Pathologisch dominieren Amyloid-β-Plaques und Tau-assoziierte Neurofibrillen. Klinisch zeigen viele Patienten jedoch zunächst unspezifische Symptome wie Riechstörungen. Rund 85 % der Erkrankten zeigen bereits im Frühstadium eine Hyposmie, die den kognitiven Abbau vorhersagen kann. Trotz neuer Antikörpertherapien wie Lecanemab bleibt die frühzeitige Diagnose eine der größten Herausforderungen.
Relevanz des Locus coeruleus für olfaktorische Verarbeitung
Der Locus coeruleus (LC) stellt die wichtigste Quelle noradrenerger Innervation im Gehirn dar und moduliert zahlreiche Funktionen – darunter Aufmerksamkeit, Schlaf-Wach-Rhythmus, Gedächtnis und auch die Verarbeitung von Geruchsinformationen. Frühere Untersuchungen konzentrierten sich vor allem auf Tau-Pathologie im LC. Der Beitrag amyloider Mechanismen zur LC-Dysfunktion war bislang unzureichend verstanden.
Studie untersucht Rolle des Locus coeruleus bei Riechstörungen und Alzheimer
Bisher war unklar, ob der frühe Axonverlust im LC direkt für Riechstörungen bei Alzheimer verantwortlich ist und welche Mechanismen diesen Prozess antreiben. Die Studie von Meyer et al. vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) untersuchte diesen Zusammenhang mithilfe eines transgenen Mausmodells, post-mortaler Humanpräparate und bildgebender Verfahren.
Zentrale Ergebnisse: Früher Axonverlust im olfaktorischen Bulbus
Die Autorengruppe zeigte, dass der Verlust noradrenerger Axone bereits zwischen dem 2. und 3. Lebensmonat im Bulbus olfactorius, dem Riechkolben, von Alzheimer-Mäusen auftritt – deutlich bevor sich Amyloid-Plaques bilden. Dieser Axonabbau korrelierte mit messbaren Defiziten in Verhaltenstests zur Geruchswahrnehmung.
Rolle der Mikroglia und Phagozytose-Signale im Bereich der Axone
Die Forschenden konnten nachweisen, dass Mikroglia die degenerierenden LC-Axone phagozytieren. Dabei spielte die Externalisierung von Phosphatidylserin auf den Axonmembranen eine Schlüsselrolle, da sie die Mikroglia zur Phagozytose anregt. Ein genetischer Knockout des Translokatorproteins TSPO reduzierte die Mikroglia-Phagozytose, bewahrte die Axone und verhinderte eine Hyposmie im Mausmodell.
Bestätigung der Daten beim Menschen
Analysen von Hirnproben verstorbener Patienten mit früher Alzheimer-Erkrankung zeigten ebenfalls eine deutliche Degeneration noradrenerger Fasern im Bulbus olfactorius. Zudem fand sich in TSPO-PET (Positronen-Emissions-Tomographie)-Untersuchungen prodromaler AD-Patienten eine gesteigerte Signalintensität, was auf eine erhöhte Mikroglia-Dichte im Riechkolben hinweist. Parallel wiesen diese Patienten Riechstörungen auf.
Bedeutung der Studienergebnisse für die Früherkennung von Alzheimer
Die Ergebnisse verbinden erstmals den frühen LC-Axonverlust mit der olfaktorischen Dysfunktion. Für die Früherkennung der Erkrankung bedeutet dies: „Unsere Befunde könnten den Weg bereiten, Patienten, die einen Morbus Alzheimer entwickeln, frühzeitig zu identifizieren, um diese dann aufwendiger Diagnostik zuzuführen und die Diagnose zu sichern, noch bevor kognitive Probleme auftreten. Dies könnte eine frühzeitigere Intervention mit Amyloid-beta-Antikörpern ermöglichen und die Ansprechwahrscheinlichkeit erhöhen“, so Jochen Herms, Forschungsgruppenleiter am DZNE, in einer Meldung.
Wichtige Hinweise zum Verständnis prodromaler Mechanismen bei Alzheimer
Offen bleibt, wie sich der Prozess im weiteren Krankheitsverlauf entwickelt und ob therapeutische Interventionen in die mikrogliaabhängige Phagozytose langfristig protektiv wirken. Größere Studien sind notwendig, um den diagnostischen Wert von TSPO-PET in Kombination mit Riechtests zu validieren. Die Arbeit markiert jedoch einen wichtigen Schritt hin zu einem besseren Verständnis prodromaler Mechanismen bei Alzheimer.
