Weniger Beeinträchtigung trotz unveränderter Kopfschmerztage: Offene Placebos zeigen überraschende Wirkung. In einer aktuellen Studie, die an der Universitätsmedizin Essen und am Kopfschmerzzentrum Frankfurt unter gemeinsamer Erstautorenschaft von PD Dr. Julian Kleine-Borgmann und PD Dr. Katharina Schmidt durchgeführt wurde, konnten offene Placebos erstmals in einem präventiven Setting über drei Monate untersucht werden.
In unserer Studienzusammenfassung haben wir die zentralen Ergebnisse dieser Open-Label-Placebo-Studie bereits eingeordnet und gezeigt, wie OLPs die etablierte Migräneprävention ergänzen könnten. Die Studie liefert wichtige Hinweise darauf, dass offene Placebos zwar nicht die Anzahl der Kopfschmerztage reduzieren, aber die subjektive Krankheitslast deutlich mindern können – eine Beobachtung, die klinisch hochrelevant ist.
Wie diese Effekte zu verstehen sind, welche Mechanismen eine Rolle spielen und für welche Patientengruppen OLPs künftig eine sinnvolle Ergänzung sein könnten, erläutert Studienautor PD Dr. Julian Kleine-Borgmann im folgenden Experteninterview.
Hintergrund & Motivation
Redaktion: Placeboeffekte spielen in der Akutbehandlung der Migräne eine große Rolle. In Studien werden bis zu 46 % Placeboantworten berichtet, in Anti-CGRP-Studien können bis zu 74 % der Effekte auf unspezifische Faktoren zurückgeführt werden. Dr. Kleine-Borgmann, was war für Sie die zentrale Motivation, Offene Placebos (OLPs) – also Placebos ohne Täuschung – in einer randomisierten klinischen Studie zur Migräneprävention zu untersuchen? Und welchen ethischen Vorteil sehen Sie in einem offenen Placeboansatz?
Kleine-Borgmann: Behandlungserwartungen und dadurch induzierte Placeboeffekte können die Behandlungsergebnisse bei Migräne maßgeblich beeinflussen. Dies zeigt sich beispielsweise in den teilweise ausgeprägten Verbesserungen innerhalb der (Placebo-behandelten) Kontrollgruppen jüngerer Studien zu Anti-CGRP-Antikörpern oder in Untersuchungen, die Erwartungen gegenüber aktiven Migränetherapien gezielt modulieren oder direkt erfassen. Da der Einsatz von Placebos mit Verblindung ethisch nicht vertretbar ist, untersuchten wir OLPs als transparenten Ansatz zur Nutzung dieser Mechanismen. Wichtig ist, dass die OLPs additiv zur Standardtherapie der Patientinnen und Patienten gemäß den etablierten medizinischen Leitlinien verabreicht wurden. Das dreimonatige präventive Behandlungsregime wurde in Übereinstimmung mit internationalen Studienstandards zur Migräneprophylaxe gewählt.
Studiendesign & Limitationen
R: Ihre Studie untersuchte eine über drei Monate verabreichte OLP-Gabe zusätzlich zur Standardbehandlung (TAU) und zählt zu den bislang längsten OLP-randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) in der Migräneprävention. Was war aus Ihrer Sicht das Besondere an diesem Design?
KB: Zum Einsatz von OLPs liegen bereits Vorarbeiten zu verschiedenen Erkrankungen vor, insbesondere in der Schmerzmedizin. Für Migräne beschränkten sich die bisherigen Befunde jedoch auf die Akutbehandlung einzelner Attacken. Unsere Studie untersuchte erstmals OLPs in der Migräneprävention. Zudem wurden OLPs bislang meist nur für etwa drei Wochen untersucht. In Anlehnung an internationale Standards der Migräneprophylaxe evaluierten wir erstmals einen dreimonatigen Behandlungszeitraum.
R: Neben dem grundsätzlichen Studiendesign spielte auch die COVID-19-Pandemie eine Rolle. Inwiefern haben die pandemiebedingten Einschränkungen die Durchführung oder Interpretation des primären Endpunkts beeinflusst?
KB: Die ursprünglich angestrebte und kalkulierte Stichprobengröße (N=150) konnte leider aufgrund COVID-19-bedingter Rekrutierungseinschränkungen an beiden Zentren nicht erreicht werden. Die kleinere Stichprobe von N=120 Studienteilnehmenden könnte die statistische Power zur Detektion kleiner Veränderungen der Anfallshäufigkeit eingeschränkt haben.
R: Ein weiterer zentraler Punkt betrifft die Einbettung von OLPs in die bestehende Standardtherapie. Welchen Vorteil bietet aus Ihrer Perspektive die Kombination OLPs und TAU im Hinblick auf die Übertragbarkeit der Ergebnisse in den klinischen Alltag?
KB: Die Kombination aus OLPs und TAU bietet einen wesentlichen Vorteil für die Übertragbarkeit in den klinischen Alltag, da sie ein realitätsnahes Versorgungsszenario abbildet. OLPs werden nicht als Ersatz, sondern als additive Maßnahme zur leitliniengerechten Standardtherapie eingesetzt und ließen sich damit ohne Änderungen an etablierten Behandlungsalgorithmen implementieren.
Ergebnisse und deren klinische Interpretation
R: Der primäre Endpunkt, die Veränderung der monatlichen Kopfschmerztage (MHDs), unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen. Wie interpretieren Sie dieses Null-Ergebnis im Hinblick auf die klinische Praxis, in der die Reduktion der Kopfschmerzhäufigkeit als zentraler Parameter der Prophylaxe gilt?
KB: Kopfschmerz- und Migränetage stellen vergleichsweise „objektive“ und eindeutige Endpunkte dar, die weniger anfällig für Placebo-vermittelte Veränderungen der Symptomwahrnehmung oder des Copings sind. Unsere Befunde sprechen dafür, dass OLPs vor allem die subjektive Bewertung und Wahrnehmung der migräneassoziierten Krankheitslast beeinflussen, jedoch nicht die Anfallshäufigkeit. Zudem könnte die aufgrund COVID-19-bedingter Rekrutierungseinschränkungen reduzierte Stichprobengröße die statistische Power zur Detektion kleiner Effekte auf die Anfallshäufigkeit – wie deskriptiv in unserer Studie beobachtet – begrenzt haben.
R: Obwohl die Studie als Ergänzung zur Standardbehandlung konzipiert war, nutzten 40 von 58 Patienten in der OLP-Gruppe keine begleitende pharmakologische Prophylaxe. Wie beeinflusst diese hohe Rate an „Standalone“-Nutzung die Interpretation des primären Endpunkts zur Kopfschmerzhäufigkeit?
KB: Dies ist ein sehr interessantes Ergebnis. Angemerkt sei, dass sich die „Standalone“-Nutzung auf pharmakologische Behandlungen bezieht, während fast alle Patientinnen und Patienten (OLP: 93%, TAU: 92%) nicht-pharmakologische Maßnahmen nutzten (wie Ausdauersport oder Entspannungsverfahren). Bei diesen Patientinnen und Patienten ist nicht davon auszugehen, dass relevante additive oder interaktive pharmakologische Effekte auftraten. Vor diesem Hintergrund ist das Ausbleiben einer Reduktion der Kopfschmerz- und Migränetage als vergleichsweise „objektiver“ und eindeutiger Endpunkt konsistent mit Ergebnissen experimenteller OLP-Studien, die eine Wirkung primär auf subjektive Endpunkte wie das emotionale Erleben, jedoch keine oder nur geringe Effekte auf objektive Parameter berichten.
R: Im Gegensatz zum primären Endpunkt verbesserten sich unter OLP mehrere sekundäre Endpunkte, darunter die körperliche Komponente der Lebensqualität (SF-12 PCS) und die schmerzbedingte Beeinträchtigung (PDI- und HIT-6-Scores). Welche dieser Effekte halten Sie für klinisch besonders bedeutsam, auch wenn die Kopfschmerzhäufigkeit unverändert blieb?
KB: Aus klinischer Perspektive ist hervorzuheben, dass unter OLP die minimal klinisch relevante Differenz (MCID) für die körperliche Komponente der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (SF-12 PCS) erreicht wurde. Dies spricht dafür, dass die beobachtete Verbesserung nicht nur statistisch, sondern auch im Alltag der Patientinnen und Patienten spürbar und klinisch relevant war. Unabhängig davon halten wir jedoch auch die Verbesserungen bei der schmerzbedingten Beeinträchtigung (PDI) und der migränebezogenen Belastung (HIT-6) für klinisch bedeutsam. Auch bei unveränderter Kopfschmerzhäufigkeit sind Effekte relevant, wenn sie die Krankheitslast reduzieren, etwa durch geringere funktionelle Einschränkung, bessere Alltagsbewältigung und verbesserte Lebensqualität.
R: OLPs scheinen vor allem subjektive, patientenberichtete Parameter zu beeinflussen. Welche Mechanismen – über Erwartung und Konditionierung hinaus – könnten erklären, dass sich die schmerzbedingte Beeinträchtigung und Lebensqualität verbessern, ohne dass sich die Kopfschmerztage reduzieren?
KB: Die Mechanismen der OLP-Wirkung sind bislang noch weitgehend unverstanden. OLPs könnten das Krankheitskonzept sowie die aktive Auseinandersetzung der Patientinnen und Patienten mit ihrer Migräne und damit Selbstwirksamkeitsprozesse gefördert haben, was durch frühere qualitative Studien zu OLP-Erfahrungen gestützt wird. Auch die Einnahme einer offen als wirkstofffrei beschriebenen Tablette kann bedeutsame Reaktionen auslösen, selbstregulatorische Prozesse aktivieren und positive Erwartungen stärken. Diese Mechanismen können die wahrgenommene Beeinträchtigung durch Migräne im Alltag reduzieren – sichtbar an verbesserten Werten für Behinderung und Lebensqualität –, ohne zwingend die Anfallshäufigkeit zu verändern.
Sicherheit und Nocebo-Effekte
R: In der OLP-Gruppe wurden häufiger Symptome berichtet, die dem Präparat zugeschrieben wurden (14 % vs. 2 %). Wie ordnen Sie diese Beobachtung ein? Und wie lässt sich bei der Aufklärung über OLPs – beispielsweise mithilfe standardisierter Informationstools – ein Gleichgewicht zwischen Transparenz und der Vermeidung von Nocebo-Effekten finden?
KB: Die höhere Rate der berichteten Symptome in der OLP-Gruppe ist differenziert zu interpretieren. Zum einen gaben in der TAU-Gruppe nur 23 Patientinnen und Patienten (37 %) an, eine pharmakologische Prophylaxe einzunehmen, was die insgesamt sehr niedrige Nebenwirkungsrate in dieser Gruppe erklären kann. Zum anderen ist in der OLP-Gruppe zu berücksichtigen, dass die berichteten Symptome nicht ausschließlich als Nocebo-Effekte zu werten sind, sondern teilweise auch auf die Zusammensetzung der wirkstofffreien Kapseln zurückzuführen sein könnten. Insgesamt bleibt festzuhalten, dass die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu etablierten Migräneprophylaktika sehr gering war (z. B. trizyklische Antidepressiva mit Nebenwirkungsraten von bis zu 57 %). Im Hinblick auf die Aufklärung über OLPs zeigen Meta-Analysen, dass Inhalt und Rahmung der Information einen wesentlichen Einfluss auf die Wirksamkeit haben können. Ob und welche standardisierten Informationstools die Aufklärung ressourcenorientierter und transparenter gestalten können, stellt einen wesentlichen Fokus der aktuellen und zukünftigen OLP-Forschung dar.
Klinische Anwendung und Ausblick
R: Die Studie schlussfolgert, dass OLPs eine unterstützende Rolle in der Migräneversorgung für ausgewählte Patientinnen und Patienten spielen könnten. Welche Kriterien könnten Fachärztinnen und Fachärzten helfen, jene Patienten zu identifizieren, für die OLPs eine sinnvolle ergänzende Option darstellen könnte?
KB: Open-Label-Placebos könnten etablierte präventive Strategien bei Patientinnen und Patienten ergänzen, die nicht-pharmakologische Behandlungsoptionen bevorzugen oder unter Nebenwirkungen leiden. Darüber hinaus könnten sie bei dafür aufgeschlossenen Patientinnen und Patienten als zusätzliche Maßnahme zu bestehenden Therapien eingesetzt werden und so das Spektrum sicherer und ethisch transparenter Ansätze in der Migräneprävention erweitern.
Auch wenn die vorliegende Studie erstmals einen Proof-of-Concept für einen günstigen Effekt von OLPs bei Migräne liefert, bleibt bislang unklar, welche Patientengruppen besonders profitieren. Weitere Studien sind daher erforderlich, um Prädiktoren der OLP-Wirksamkeit zu identifizieren und zu klären, wie OLPs optimal in die routinemäßige klinische Versorgung von Migränepatientinnen und -patienten integriert werden können.
R: Sie erwähnen in der Diskussion, dass die minimalen direkten Interaktionen und die standardisierte Videoerklärung den relationalen Aspekt des Placebo-Effekts möglicherweise abgeschwächt haben. Welche Bedeutung messen Sie dem Behandlungsritual und der Arzt-Patienten-Beziehung für den erfolgreichen Einsatz von OLPs in der Routineversorgung bei?
KB: Die in unserer Studie bewusst gewählten minimalen direkten Interaktionen und die standardisierte Videoaufklärung dienten der Kontrolle kontextueller Variablen und der internen Validität, könnten jedoch den relationalen Anteil des Placebo-Effekts abgeschwächt haben. Für die klinische Routine ist daher anzunehmen, dass OLPs in einem stärker personalisierten, dialogischen Setting mit klarer, wertschätzender Kommunikation ein größeres Wirkungspotenzial entfalten. Das Behandlungsritual und die Arzt-Patienten-Beziehung sind somit nicht als Störfaktoren, sondern als integrale Wirkkomponenten von OLPs zu verstehen, deren gezielte Gestaltung für eine erfolgreiche Implementierung im Versorgungsalltag entscheidend sein dürfte. Die Bedeutung der Kommunikation ist selbstverständlich nicht auf die Wirkung von OLPs begrenzt, sondern betrifft jede Behandlungsform und sollte systematisch genutzt werden.
R: Welche Forschungsfragen stehen für Sie nun im Vordergrund? Und welche Kernbotschaft möchten Sie neurologischen und schmerztherapeutischen Fachärztinnen und Fachärzten in Bezug für den künftigen, verantwortungsvollen Einsatz Offenen Placebos in der Migräneprävention mitgeben?
KB: Bislang ist die Forschung zu OLPs primär in der akademischen und translationalen Forschung angesiedelt und zielt darauf ab, Mind-Brain-Body-Interaktionen besser zu verstehen sowie die patientenzentrierte Versorgung künftig zu verbessern. Bislang ist nicht ausreichend geklärt,
- welche Symptome und Erkrankungen besonders gut auf OLPs ansprechen,
- wie sich Verabreichung, Behandlungskontext und Behandlungsrationale von OLPs individualisieren lassen, um optimale Effekte zu erzielen, und
- welche psychologischen und neurobiologischen Mechanismen den Effekten von OLPs zugrunde liegen.
Die Verknüpfung dieser Marker mit klinischen Endpunkten könnte dazu beitragen, Patientensubgruppen zu identifizieren, die besonders wahrscheinlich von OLPs profitieren. Langfristig könnte dies eine mechanismusbasierte, personalisierte Integration von OLPs in die Migräneprävention ermöglichen.
Es ist wichtig zu betonen, dass OLPs nicht als Ersatz für etablierte, leitlinienbasierte Therapien gedacht sind. Vielmehr können sie in ausgewählten Situationen als ergänzende Option dienen, etwa wenn Patientinnen und Patienten trotz adäquater Behandlung weiterhin eine hohe Krankheitslast aufweisen, Nebenwirkungen vermeiden möchten oder für psychologische und verhaltensorientierte Ansätze offen sind. OLPs könnten Erwartungen, Selbstwirksamkeit und aktives Coping stärken und dadurch die Wirkung konventioneller Therapien unterstützen und potenziell verstärken. In diesem Sinne sind OLPs nicht als Alternative, sondern als potenziell integrativer Bestandteil einer umfassenden, patientenzentrierten Migräneversorgung zu verstehen.
R: Wir bedanken uns bei PD Dr. Julian Kleine-Borgmann für das Interview und die differenzierte Einordnung der Studiendaten. Seine Erläuterungen zeigen, wie relevant offene Placebos gerade für die subjektive Belastung von Patientinnen und Patienten sein können – und welche Chancen dieser Ansatz in der neurologischen Versorgung bietet.
