Das zelluläre Prionprotein (PrPC) moduliert die Zelladhäsion und -signalisierung im Gehirn. Die Umwandlung in seine infektiöse Isoform verursacht Neurodegeneration, einschließlich der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit beim Menschen.
Verhältnis zwischen Abbau und Ausschüttung von Prionprotein und die Folgen
PrPC unterliegt einem schnellen Plasmamembranumsatz und extrazellulärer Freisetzung über Exosomen. „Untersuchungen haben gezeigt, dass Transportprozesse, die das Verhältnis des lysosomalen Abbaus zu exosomaler Ausschüttung bestimmen, maßgeblich am Voranschreiten neurodegenerativer Prion-Erkrankungen beteiligt sind“, erklärt Prof. Dr. Matthias Kneussel, Direktor des Instituts für Molekulare Neurogenetik des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE), [1].
Die exosomale Ausschüttung scheint die Verbreitung und Anreicherung des Prion-Proteins im Gehirn zu beschleunigen. Der intrazelluläre Transport von PrPC und seine mögliche Auswirkung auf die Prion-Krankheitsprogression sind jedoch kaum verstanden.
Neue Ergebnisse aus der Prionenforschung
Forscher des UKE bestimmten nun kritische Komponenten des PrPC-Traffickings, die auch den intrazellulären und extrazellulären PrPC-Umsatz verknüpfen: PrPC bildet Komplexe mit Muskelin, Dynein und KIF5C an Transportvesikeln. Muskelin kontrolliert den bidirektionalen PrPC-Transport und führt zum bevorzugten lysosomalen Abbau gegenüber der exosomalen PrPC-Freisetzung [2].
Die Wissenschaftler entdeckten auch, dass ein Knockout des Muskelin-Gens eine Akkumulation von PrPC an der neuronalen Oberfläche und an sekretierten Exosomen verursacht. Sie zeigten, dass der Beginn einer Erkrankung durch Prionen nach der Injektion von pathogenen Prionen in Mäuse mit Muskelin-Knockout beschleunigt ist.
Kontrollinstanz für neurodegenerative Erkrankungen
Die Daten beschreiben eine wesentliche Kontrollinstanz im PrPC-Umsatz, eine bisher nicht bekannte Verbindung zwischen neuronalem intrazellulärem Lysosom-Targeting und extrazellulärem Exosomen-Trafficking, die für die Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen relevant ist.
Eine Basis für neuroprotektive Konzepte
Die Hirnforscher des UKE haben damit einen Mechanismus identifiziert, wie zelluläre Transportprozesse den Abbau des Prion-Proteins beschleunigen und dadurch seine Anreichung im Gehirn verhindern. Diese Prozesse könnten das Voranschreiten von neurodegenerativen Prion-Erkrankungen, die zu einer raschen Degeneration des Hirngewebes mit einer schwammartig durchlöcherten Hirnstruktur führen, entscheidend beeinflussen.
Die Forschungsergebnisse tragen dazu bei, molekulare Prozesse besser zu verstehen und in Zukunft neuroprotektive Konzepte entwickeln zu können.
Übertragung der Ergebnisse auf Alzheimer und Parkinson?
„Gegenwärtig wird zum Beispiel kontrovers diskutiert, ob die Pathophysiologie der übertragbaren Prion-Erkrankung ebenfalls das Fortschreiten anderer neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer- oder Parkinson-Krankheit erklären kann“, sagt der Erstautor der Studie, Dr. Frank Heisler aus dem Institut für Molekulare Neurogenetik des UKE.
Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie der übertragbaren Prion-Erkrankung wird möglicherweise auch helfen, das Fortschreiten anderer neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer- oder Parkinson-Krankheit zu erklären.
