Parkinson- und Alzheimer gehören zu den häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen weltweit und stellen eine erhebliche Belastung für Gesundheitssysteme und die Lebensqualität der Betroffenen dar. Forscher an der University of California, Santa Barbara (USA) haben nun einen vielversprechenden neuen Ansatz zur Verlangsamung des Krankheitsverlaufs identifiziert. Ihre kürzlich in der Fachzeitschrift 'Developmental Cell' veröffentlichte Studie deutet darauf hin, dass gezielte gentherapeutische Interventionen, welche den Abbau fehlgefalteter Proteine in den Zellen fördern, potenziell wirksam sein könnten. Die Untersuchung an Fruchtfliegen zeigt eine neu entdeckte Verbindung zwischen dem Ionentransportprotein ZIP7 und dem Proteasom und könnte den Weg ebnen für die Entwicklung innovativer Behandlungsstrategien gegen zahlreiche neurodegenerative Erkrankungen, die auf Proteinfehlfaltung zurückzuführen sind.
Die Rolle fehlgefalteter Proteine bei degenerativen Erkrankungen
Proteine fungieren im Organismus als Bausteine, Rezeptoren, Prozessoren, Botenstoffe und Katalysatoren. Fehlgefaltete Proteine können ihre Aufgaben nicht erfüllen und sich ansammeln, was zu einer Vielzahl unheilbarer degenerativer Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson und Retinitis pigmentosa führt.
„Durch das Studium der grundlegenden Zellbiologie in den Eierstöcken von Fruchtfliegen sind wir auf eine Möglichkeit gestoßen, Neurodegeneration zu verhindern, und wir glauben, dass dies potenzielle Anwendungen bei der Behandlung einiger menschlicher Krankheiten hat“, sagte Denise Montell, Professorin in der Abteilung der Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie an der University of California und leitende Autorin der Studie. Montells Labor untersucht bereits seit 35 Jahren die Zellmobilität in Fruchtfliegen-Ovarien.
ZIP7 und seine Funktion im endoplasmatischen Retikulum
Monells Team entschlüsselte ein Gen namens ZIP7, das für ein gleichnamiges Protein kodiert. In früheren Arbeiten identifizierten sie eine Mutation in diesem Gen, das die Zellmobilität beeinträchtigt. Das ZIP7-Protein ist der einzige Zinktransporter im endoplasmatischen Retikulum (ER). Das ER ist eine membranöse Struktur in der Zelle, die eine Vielzahl von Funktionen hat, darunter die Synthese, Modifikation und Faltung von Proteinen. Zinkionen spielen in diesen Prozessen eine wichtige Rolle, indem sie die Struktur von Proteinen stabilisieren und als Kofaktoren für Enzyme dienen, die an der Proteinfaltung und anderen zellulären Prozessen beteiligt sind.
Die Funktion von Proteinen ist eng mit ihrer Struktur verbunden. Fehlgefaltete Proteine können Krankheiten und Störungen verursachen. Doch auch in gesunden Zellen können Proteine gelegentlich fehlerhaft gefaltet werden. Zellen verfügen jedoch über ein Qualitätskontrollsystem, um damit umzugehen. Bei geringfügigen Fehlern versucht die Zelle, das Protein erneut zu falten. Andernfalls markiert sie das fehlerhafte Molekül mit einem kleinen Protein namens Ubiquitin und entsorgt es aus dem endoplasmatischen Retikulum (ER) zur Wiederverwertung. Im Zytoplasma warten Proteasome, die den "Müll" der Zelle beseitigen. Der Proteinkomplex zerlegt das Protein in kleine Stücke, die dann recycelt werden können, erklärt Montell.
Wenn die Proteasome jedoch überlastet sind, dann gerät die Zelle in ER-Stress. Dies löst eine Reaktion aus, die die Proteinsynthese verlangsamt und mehr Proteasomen produziert, um den Rückstau an Abfall zu bewältigen. Wenn all dies fehlschlägt, erleidet die Zelle einen programmierten Tod.
ZIP7, Rhodopsin und ER-Stress
Co-Hauptautor Xiaoran Guo, ehemaliger Doktorand von Montell, stellte fest, dass ein Verlust von ZIP7 ER-Stress im Eierstock der Fruchtfliege auslöste. Deshalb untersuchte die Arbeitsgruppe, ob dieser Stress der Zellimmobilität zugrunde liegt. Tatsächlich beeinträchtigte die Auslösung von ER-Stress durch ein anderes fehlgefaltetes Protein, Rhodopsin, auch die Zellmigration. Als Guo ZIP7 in diesen Zellen überexprimierte, verschwand der Rückstand an fehlgefalteten Proteinen, der ER-Stress ging zurück und die Zellen erlangten ihre Mobilität zurück.
Rhodopsin enthält kein Zink in seiner Struktur. Dies ließ Guo vermuten, dass ZIP7 irgendwie am Abbauprozess beteiligt sein muss. Der Co-Hauptautor und Mitdoktorand Morgan Mutch verwendete eine Substanz, um das Proteasom daran zu hindern, fehlgefaltetes Rhodopsin zu zerlegen, und beobachtete, dass dies die positive Wirkung von ZIP7 zunichte machte. Damit musste ZIP7 aktiv sein, bevor das Proteasom das fehlgefaltete Protein zersetzt.
Das Enzym Rpn11 kommt ins Spiel
Daraufhin untersuchten die Forschenden vier veränderte ZIP7-Gene: Zwei Mutationen störten die Fähigkeit des Proteins, Zink zu transportieren, während die anderen beiden diese unverändert ließen. Sie fanden heraus, dass der Zinktransport entscheidend für die Reduzierung von ER-Stress ist.
An dieser Stelle spielt das Enzym Rpn11 eine wichtige Rolle, das Teil des Proteasoms ist. ZIP7 ist entscheidend bei der Versorgung von Rpn11 mit Zink. Fehlgefaltete Proteine mit Ubiquitin-Tags passen nicht in das Proteasom. Rpn11 entfernt diese Markierungen und ermöglicht es dem fehlgefalteten Protein, in den Proteasomkern einzudringen und dort abgebaut zu werden. Zink ist für Rpn11 essenziell, um die Entfernung von Ubiquitin zu katalysieren. Die Blockade des Rpn11-Enzyms bestätigte diese Hypothese.
Überexpression von ZIP7 verhindert Netzhautdegeneration und Blindheit bei Fruchtfliegen
Die Ergebnisse legen nahe, dass die Überexpression von ZIP7 die Grundlage für die Behandlung verschiedener degenerativer Krankheiten bilden könnte. Ein Beispiel hierfür ist die Retinitis pigmentosa, eine angeborene Erblindungserkrankung, die durch fehlgefaltetes Rhodopsin verursacht wird und derzeit nicht behandelt werden kann. Basierend auf ihren Erkenntnissen führten die Forschenden Experimente an einem Stamm von Fruchtfliegen durch, der eine ähnliche degenerative Augenerkrankung aufwies.
Nach Überexpression des ZIP7-Gens in diesen Fliegen konnten sie feststellen, dass Netzhautdegeneration und Blindheit verhindert wurden. Normalerweise entwickelt jede einzelne der Fruchtfliegen mit mutiertem Rhodopsin eine Retinitis pigmentosa. Jedoch zeigten die Augen bei 65% der Insekten mit überaktivem ZIP7 eine normale Reaktion auf Licht.
Weitere Untersuchungen
Montells Labor arbeitet nun mit Professor Dennis Clegg, ebenfalls an der UC Santa Barbara, zusammen, um die Wirkung von ZIP7 in menschlichen Netzhautorganoiden weiter zu untersuchen. Dabei handelt es sich um Gewebekulturen, die eine Mutation tragen, die Retinitis pigmentosa verursacht. Die große Hoffnung besteht darin, dass die ZIP7-Gentherapie zukünftig Blindheit bei Patienten mit Retinitis pigmentosa verhindern wird.
Darüber hinaus nimmt die Kapazität des Proteasoms mit zunehmendem Alter ab, was zu vielen klassischen Alterserscheinungen beiträgt und das Risiko altersbedingter degenerativer Erkrankungen erhöht. Therapien, die auf ZIP7 abzielen, könnten möglicherweise auch die Entwicklung oder das Fortschreiten dieser Beschwerden verlangsamen.
