In den letzten Jahren hat sich die medizinische Landschaft grundlegend gewandelt. Anstelle der Entwicklung von gezielt entworfener Arzneimittel rückt die genetische Modifikation der patienteneigenen Zellen in den Mittelpunkt der Behandlung von Krankheiten. Insbesondere die Verwendung von CAR-T-Zellen, die auf die spezifische Zielstruktur der B-Zellen ausgerichtet sind, hat vielversprechende Ergebnisse in der Therapie refraktärer systemischer Autoimmunerkrankungen gezeigt. Während die CAR-T-Zelltherapie in der Onkologie bemerkenswerte Erfolge erzielt hat, ist ihre breite Anwendung aufgrund der kostspieligen und komplexen Herstellung autologer Zellprodukte jedoch begrenzt.
In der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift 'Cell' berichtet eine Forschungsgruppe des Shanghai Changzheng Hospital in China über den ersten Einsatz von allogenen CAR-T-Zellen bei Patienten mit systemischen Autoimmunerkrankungen. Diese Off-the-Shelf CAR-T-Zellen, bekannt als TyU19, wurden durch Isolierung von T-Zellen aus dem Blut eines gesunden Spenders hergestellt. Anschließend wurden diese Zellen mit einem zweiten Generation CD19-CAR transfiziert und durch CRISPR-Cas9 gezielt modifiziert, um genetische Marker wie TRAC, HLA-A, HLA-B, CIITA und PD-1 zu bearbeiten. Ziel dieser Modifikationen war es, das Risiko einer Immunreaktion sowie das Risiko von Graft-versus-Host-Disease (GvHD) zu minimieren.
Klinische Erfolge in drei Fällen
Die Off-the-Shelf CAR-T-Zellen wurden bei einem Patienten mit immunvermittelter nekrotisierender Myopathie (IMNM) und zwei Patienten mit diffuser kutaner systemischer Sklerodermie (dcSSc) eingesetzt. In allen drei Fällen konnten die CAR-T-Zellen erfolgreich infundiert und vermehrt werden, was mit einer vollständigen Depletion der zirkulierenden B-Zellen für mindestens zwei Monate einherging.
Alle Patienten zeigten signifikante klinische Verbesserungen, die durch entsprechende klinische Indizes, molekulare Marker und radiografische Messungen belegt werden konnten. Besonders bemerkenswert war die umfangreiche Umkehr fibrotischer Schäden an Lunge und Herz bei den zwei Patienten mit dcSSc. Zudem linderte TyU19 schwere Skelettmuskelschäden bei dem Patienten mit refraktärer IMNM.
Während der sechsmonatigen Nachbeobachtung blieben alle drei Patienten in Remission ohne Zytokinfreisetzungssyndrom oder anderer schwerwiegender unerwünschter Ereignisse. Die Studienautoren vermuten, dass dies auf die geringere Tumorlast bei Autoimmunerkrankungen im Vergleich zu Krebserkrankungen zurückzuführen sein könnte.
Überlegungen und zukünftige Perspektiven
Eine entscheidende Frage bei der Anwendung von CAR-T-Zellen in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen ist, wie lange diese Zellen im Körper verbleiben müssen, um therapeutische Effekte zu erzielen. Im Gegensatz zur Behandlung von Leukämie könnte ein kurzes „Burst“ von CAR-T-Zellen ausreichen, um einen „Immune Reset“ zu induzieren.
In den laufenden klinischen Studien erhalten Autoimmunpatienten standardmäßig eine Lymphozytendepletion gefolgt von der CAR-T-Therapie. Es ist jedoch unklar, inwieweit die positiven Effekte auf die Lymphozytendepletion zurückzuführen sind. Zukünftige Studien müssen klären, ob dieser Schritt bei Autoimmunerkrankungen tatsächlich notwendig ist, da er langfristige Auswirkungen auf die Gesundheit der Patienten haben könnte.
Unsere Ergebnisse belegen die hohe Sicherheit und die vielversprechende immunmodulierende Wirkung der allogenen CAR-T-Zellen bei der Behandlung schwerer refraktärer Autoimmunkrankheiten, so die Forschenden. Sollten allogene CAR-T-Zellen ähnlich wie autologe CAR-T-Zellen wirken, könnten sie aufgrund ihrer einfacheren Herstellungsweise und der damit verbundenen Kostensenkung eine bevorzugte klinische Option darstellen.
