Hintergrund
T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR), die auf CD19 abzielen, sind eine bahnbrechende Behandlung für rezidivierte, refraktäre B-Zell-Malignome. Trotz beeindruckender Ergebnisse bleibt der Rückfall nach der Behandlung mit CAR-19-T-Zellen eine Herausforderung.
Zielsetzung
Wissenschaftler um Dr. Nirav Shah vom Bone Marrow Transplantation and Cellular Therapy Program, Division of Hematology and Oncology, Assistant Professor of Medicine am Medical College of Wisconsin in den USA, führten eine monozentrische, einarmige, offene Phase 1/1b-Studie mit neuartigen bispezifischen Anti-CD20-, Anti-CD19- (LV20.19) CAR-T-Zellen durch.
Ziel der Studie war es zu untersuchen, ob es machbar ist, CAR-T-Zellen in einem vollständig geschlossenen System unter Verwendung des CliniMACS Prodigy-Geräts herzustellen. Außerdem sollte die Sicherheit der erstmals am Menschen verabreichten bispezifischen LV20.19-CAR-T-Zellen beurteilt werden.
Die Ergebnisse wurden aktuell im Fachblatt Nature Medicine veröffentlicht [1].
Methodik
Die Wissenschaftler stellten autologe CAR-T-Zellen, die an CD3ζ - und 4-1BB-Signaldomainen gekoppelte Tandemrezeptoren gegen CD20 und CD19 (4-1BB-CD3ζ LV20.19-CAR-T-Zellen) exprimieren, in einem vollständig geschlossenen System unter Verwendung des CliniMACS Prodigy-Geräts her. Die Zellherstellung einschließlich lentiviraler Transduktion erfolgte innerhalb von 14 Tagen, so dass die LV20.19-CAR-T-Zellen vor der Infusion nicht kryokonserviert werden mussten.
Die Studie war in zwei Phasen unterteilt. Im Phase 1-Teil sollte in einer Dosis-Eskalations-Kohorte die sichere Dosis der LV20.19-CAR-T-Zellen bestimmt werden. Mit der identifizierten Dosis sollte eine Dosiserweiterungsphase mit sechs Patienten durchgeführt werden. Im Phase 1b-Teil der Studie sollte die Sicherheit unfraktionierter CAR-T-Zellen unter Verwendung der im Phase 1-Teil ermittelten sicheren Dosis getestet werden.
Die LV20.19-CAR-T-Zellen wurden erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom oder chronischer lymphatischer Leukämie innerhalb von zwei Tagen infundiert. Die CAR-T-Zell-Dosen lagen im Bereich von 2,5 × 105 bis 2,5 × 106 Zellen pro kg Körpergewicht.
Der primäre Ergebnisparameter war die Sicherheit der Therapie. Zu den sekundären Ergebnissen gehörten Ansprechraten und beobachtete Toxizitäten der Behandlung, insbesondere die Entwicklung des Zytokinfreisetzungssyndroms (cytokine release syndrome [CRS]), das bei CAR-T-Therapien auftreten kann.
Ergebnisse
Die Zieldosis von LV20.19-CAR-T-Zellen wurde bei allen CAR-naïven Patienten erreicht. 22 Patienten erhielten LV20.19-CAR-T-Zellen wie im Prüfplan vorgesehen. Da sich keine dosislimitierende Toxizität zeigte, wurde eine Dosis von 2,5 × 106 Zellen pro kg zur Expansion gewählt. Bei einem Patienten (5%) trat ein CRS dritten bis vierten Grades auf. Bei drei Patienten (14%) trat eine Neurotoxizität dritten bis vierten Grades auf.
18 Patienten (82%) erreichten am 28. Tag ein Gesamtansprechen, 14 Patienten (64%) erreichten ein vollständiges und 4 Patienten (18%) ein teilweises Ansprechen. Die Gesamtansprechrate auf die Dosis von 2,5 × 106 nicht kryokonservierter Zellen pro kg betrug 100% (vollständiges Ansprechen 92%; partielles Ansprechen 8%; n= 12). Insbesondere wurde bei Patienten mit Rezidiven oder Behandlungsversagen kein Verlust des CD19-Antigens beobachtet.
Fazit
Zusammenfassend stellten die Autoren fest, dass die Herstellung und Infusion von nicht kryokonservierten LV20.19-CAR-T-Zellen vor Ort machbar und therapeutisch sicher war und außerdem eine geringe Toxizität und eine hohe Wirksamkeit zeigte. Bispezifische CAR können das klinische Ansprechen verbessern, indem sie die Herunterregulierung des Zielantigens - einen Mechanismus, der zu Rezidiven führt - abschwächen.
Die Studie ist unter der Nummer NCT03019055 bei ClinicalTrials.gov registriert. Sie wurde vom Medical College of Wisconsin finanziert und in Kooperation mit der Children's Hospital and Health System Foundation, Wisconsin, durchgeführt.
