Hintergrund
Das Krebsrisiko für Brustkrebs kann mittels Gentests bestimmt werden, da Mutationen und andere Varianten der Gene dieses erhöhen. Bisher wurde ein Gentest meist bei Frauen mit einer starken familiären Vorbelastung für Krebs durchgeführt und war auf einzelne wenige Gene beschränkt. BRCA1 und BRCA2 waren die ersten nachgewiesenen Brustkrebsgene. Seit dieser Zeit sind eine Reihe weiterer Gene hinzugekommen. Die relative Bedeutung der einzelnen Gendefekte ist dabei schwer abzuschätzen.
Zielsetzung
Das EU-finanzierte Konsortium namens „Breast Cancer Association Consortium“ hat sich zum Ziel gesetzt, Gene die mit einem Brustkrebsrisiko assoziiert sind, zu identifizieren.
Methodik
44 Studien aus 25 Ländern wurden von dem Konsortium berücksichtigt. Es wurde ein Panel aus 34 Genen erstellt, das bekannte oder unter Verdacht stehende Brustkrebsgene berücksichtigt. Nach qualitätsüberprüfenden Maßnahmen konnten 53.461 Kontrollen und 60.466 Frauen mit Brustkrebs, davon 54.624 invasive Tumore (90,3%), 4.187 in situ Tumore (6,9%) und 1.655 Tumore mit unbekannter Invasitivität (2,7%) in die Analyse des Panels eingeschlossen werden.
Ergebnisse
Das allgemeine Brustkrebsrisiko
Eine hohe signifikante Assoziation für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko konnte für fünf Protein-verkürzende Mutationen der Gene ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 und PALB2 nachgewiesen werden (p<0,0001). Dabei lagen die Odd Ratios (OR) zwischen 2,10 und 10,57. Vier weitere Gene mit Protein-verkürzenden Mutationen, hierzu zählen BARD1, RAD51C, RAD51D und TP53, zeigten moderate Assoziationen für ein allgemeines Brustkrebsrisiko (p<0,05) mit ORs zwischen 1,80 und 3,06 und einer bayesschen Fallerkennungsrate von < 0,05. Für die übrigen Kandidaten konnte kein signifikanter Zusammenhang nachgewiesen werden.
Weiterhin konnte für seltene Missense-Varianten in den Genen ATM, CHEK2 und TP53 eine signifikant erhöhtes Brustkrebsrisiko gezeigt werden (p<0,001). Das Brustkrebsrisiko mit pathologischen Missense-Varianten der Gene BRCA1, BRCA2 und TP53 war mit denen Protein-verkürzenden Mutationen vergleichbar.
Risiko für bestimmte Brustkrebs-Subtypen
Der Einfluss der Gene auf die verschiedenen Brustkrebs-Subtypen ist unterschiedlich. So besitzen östrogenrezeptor-positive Brustkrebstumore (ER+) häufiger eine Mutation in den Genen ATM und CHEK2 als Östrogenrezeptor-negative (ER-) wie die OR zeigte. Hingegen war die OR für die Gene BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C und RAD51D bei ER- Brustkrebs erhöht (p<0,05). Beim triple-negativen Brustkrebs finden sich häufiger Genmutationen bei BRCA1, BRCA2 und PALB2.
Alterseffekt und absolutes Risiko
Das Brustkrebsrisiko sinkt mit zunehmenden Alter für sechs Gene. Diese sind: BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, PTEN und TP53 (p<0,01). Das geschätzte absolute Risiko bis zum 80. Lebensjahr an Brustkrebs zu erkranken, bestimmt durch altersspezifische ORs und der Inzidenz von Brustkrebs in Großbritannien, überstieg für die Protein-verkürzenden Mutanten der Gene BRCA1, BRCA2 und PALB2 die 30%-Schwelle und war somit als hohes Risiko definiert. Ein moderates Risiko mit 17% bis 30% lag für die Protein-verkürzenden Mutanten der Gene ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C und RAD51D vor.
Fazit
Die Analyse des „Breast Cancer Association Consortium“ zeigt, dass insgesamt neun Protein-verkürzende Genmutanten mit einem allgemeinen erhöhtem Brustkrebsrisiko assoziiert sind. Zu den Genen mit einem hohen Risikofaktor zählen die Gene ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 und PALB2. Ein moderates Krebsrisiko zeigt sich bei den vier weiteren Genen BARD1, RAD51c, RAD51D und TP53. Das Risiko auf bestimmte Brustkrebs-Subtypen unterscheidet sich hierbei in den einzelnen Genen.
Man muss aber beachten, dass auch bei dieser Studie der Nachweis einer Assoziation mit dem Brustkrebsrisiko für mehrere der analysierten Gene zweideutig ist. Selbst bei den Genen mit einer nachgewiesenen starken Assoziation des Brustkrebsrisikos ist das Konfidenzintervall für die Risikoschätzung breit. Daher sollte weiterhin Stammbaumdaten der Patientinnen bei der Risikoabschätzung mit einbezogen werden um diese zu verbessern.
