Aggressive B-Zell-Lymphome stellen eine heterogene Gruppe maligner Erkrankungen dar, die trotz intensiver Chemotherapie und monoklonaler Antikörpertherapie häufig rezidivieren oder refraktär bleiben. Die Einführung der CAR-T-Zell-Therapie hat die Behandlung von Patienten mit rezidivierten oder refraktären (r/r) B-Zell-Lymphomen deutlich verbessert. Durch gentechnische Modifikation werden patienteneigene T-Zellen befähigt, den B-Zell-Marker CD19 gezielt zu erkennen und zu eliminieren. Dennoch zeigen etwa 50–60 % der behandelten Patienten kein dauerhaftes Ansprechen, was den Bedarf an zusätzlichen therapeutischen Strategien unterstreicht.
Die Ergebnisse einer aktuellen Studie der Uniklinik Köln und der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln wurden im Juni 2025 im Fachjournal Cancer Cell veröffentlicht. Ziel war es, zelluläre Mechanismen aufzuklären, die eine Resistenz gegen CAR-T-Zellen fördern. Geleitet wurde die Arbeit von Professor Roland Ullrich, Oberarzt an der Klinik I für Innere Medizin.
Etablierte Resistenzmechanismen und offene Fragen
Frühere Studien beschrieben verschiedene Resistenzmechanismen, darunter die Herunterregulierung von Antigenen, die Modulation pro-apoptotischer Signalwege und eine hypoxieinduzierte Immunsuppression durch myeloide Zellen. Während die Rolle myeloider Zellen im Tumormikromilieu (TME) bekannt ist, waren die spezifischen Zellpopulationen und Signalachsen, die eine Resistenz gegen CAR-T-Zellen beim aggressiven B-Zell-Lymphom vermitteln, bislang unzureichend charakterisiert.
Die vorliegende Untersuchung schloss diese Lücke, indem sie gezielt die myeloid-monozytären Zellkompartimente im TME analysierte und ihren Beitrag zur CAR-T-Zell-Resistenz definierte.
Hochdimensionale Analyse von Patientenproben
Das Forschungsteam analysierte Patientenproben vor und nach einer CAR-T-Zell-Therapie. Zum Einsatz kamen Verfahren wie Einzelzell-RNA-Sequenzierung und Imaging Mass Cytometry (IMC). Untersucht wurden Proben von Patienten mit r/r aggressiven B-Zell-Lymphomen, die entweder ein dauerhaftes Ansprechen zeigten oder einen Krankheitsrückfall erlitten.
Nachweis einer CSF1R-positiven myeloid-monozytären Zellpopulation
Die Studie identifizierte eine definierte Population von CSF1R-positiven myeloid-monozytären Zellen (auch LAMM-Zellen genannt), die in Proben von Patienten ohne nachhaltiges Ansprechen auf die CAR-T-Zell-Therapie vermehrt vorkamen.
Proteomische Analysen bestätigten das Vorkommen dieser LAMM-Zellen im Tumorgewebe und zeigten eine charakteristische Aktivierung der CSF1R-AKT-Signalachse, der die Differenzierung und Funktion dieser Zellen in der Tumormikroumgebung steuert. Außerdem wurde nachgewiesen, dass regulatorische T-Zellen die Aktivierung des CSF1R in LAMM-Zellen über CSF1 fördern.
Funktionelle Charakterisierung der LAMM-Zellen
Die LAMM-Zellen entfalteten eine ausgeprägte immunsuppressive Wirkung und hemmten gezielt die Vermehrung sowie die zytotoxische Aktivität der CAR-T-Zellen. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass diese LAMM-Zellen eine Art Schutzschild für den Tumor gegen die CAR-T-Zellen bilden. Sie hemmen die Wirkung der CAR-T-Zellen und verhindern somit die Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie“, erklärt Ullrich.
Eine detaillierte Analyse der Zell-Zell-Kommunikation ergab, dass diese Hemmung über die PGE2-EP2/EP4-Signalachse erfolgt. In vitro-Experimente mit CAR-T-Zellen, bei denen die Rezeptoren EP2 und EP4 mittels CRISPR/Cas9 ausgeschaltet wurden, führten zu einer deutlich verbesserten Aktivierung. Die modifizierten Zellen setzten mehr Zytokine frei und eliminierten Tumorzellen in Anwesenheit von LAMM-Zellen effektiver.
Therapeutische Modulation des Tumormikromilieus im Tiermodell
Die präklinischen Experimente in einem Mausmodell für aggressive B-Zell-Lymphome ergaben, dass eine kombinierte Behandlung mit anti-CD19 CAR-T-Zellen und CSF1R-Inhibition synergistische Effekte erzielte. Die Blockade von CSF1R führte zu einer Reprogrammierung des TME von einem immunsuppressiven in ein T-Zell-reiches Milieu und verlängerte das Überleben der Tiere signifikant.
Darüber hinaus wurde eine verminderte Ausschüttung inflammatorischer Zytokine, die mit dem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und dem Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) assoziiert sind, dokumentiert.
Perspektiven für die Therapieoptimierung durch gezielte Inhibition von CSF1R
Die Arbeit liefert einen detaillierten Einblick in einen bislang unbekannten Resistenzmechanismus gegen die CAR-T-Zell-Therapie beim aggressiven B-Zell-Lymphom. Die Identifizierung und funktionelle Charakterisierung von CSF1R-positiven LAMM-Zellen erweitert das Verständnis der Tumorimmunologie in diesem Kontext.
Die Kombination von CAR-T-Zell-Therapie mit einer CSF1R-Blockade stellt einen vielversprechenden Ansatz dar, der in weiteren klinischen Studien untersucht werden sollte. Diese Ergebnisse sind ein wichtiger Schritt zur Entwicklung neuer Strategien, um die Behandlungsergebnisse für Patienten mit r/r aggressivem B-Zell-Lymphom zu verbessern.
