Die autologe CAR-T-Zell-Therapie gilt als Meilenstein in der Behandlung hämatologischer Malignome wie akuter lymphatischer Leukämie und B-Zell-Lymphome. Zahlreiche Patienten profitieren von langanhaltenden Remissionen. Dennoch bestehen wesentliche Limitationen: Die individuelle Herstellung ist zeitaufwendig, teuer und bei stark vorbehandelten Patienten häufig nicht möglich, da keine geeigneten T-Zellen isoliert werden können. Allogene „Off-the-Shelf“-CAR-T-Ansätze gelten deshalb als potenziell breiter verfügbare Alternative. Deren Einsatz scheiterte bislang jedoch an Immunabstoßung und dem Risiko einer Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD).
Untersuchung von Gen-Editing zur Optimierung allogener CAR-T-Zellen
Eine Studiengruppe aus China untersuchte in einer in 'Cell' veröffentlichten Phase-I/II-Studie (NCT06014073), ob gezielte genetische Modifikationen von T-Zellen die Persistenz allogener CAR-T-Zellen ohne relevante Immunreaktionen verbessern können. Im Mittelpunkt stand dabei das Enzym Signalpeptid-Peptidase-like 3 (SPPL3).
SPPL3-Deletion reduziert allogene Immunität bei erhaltener CAR-T-Funktion
Durch die Deletion des SPPL3-Gens entstanden Primär-T-Zellen mit veränderten Glykosylierungsmustern. Diese Modifikationen schränkten die Liganden-Zugänglichkeit ein und reduzierten die allogene Immunität, ohne die Funktionalität des anti-CD19 CAR-Moleküls zu beeinträchtigen.
In einer Phase-I-Studie wurden SPPL3-defiziente, TCR-defiziente anti-CD19 CAR-T-Zellen bei neun Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom untersucht. Zusätzlich erhielten im Rahmen einer Compassionate-Use-Anwendung drei Patienten mit Lymphom oder Leukämie SPPL3-defiziente, TCR-intakte CAR-T-Zellen.
Sicherheit bestätigt, Expansion und Persistenz nachweisbar
Die SPPL3-defizienten, TCR-defizienten allogenen CAR-T-Zellen erreichten im Phase-I-Trial den primären Sicherheitsendpunkt. Bei drei von neun Patienten trat ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) ≥ Grad 3 auf.
In einer separaten Anwendung mit SPPL3-defizienten CAR-T-Zellen, die ihren T-Zell-Rezeptor (TCR) behielten, traten keine klinischen Anzeichen einer GvHD auf. Die Zellen expandierten erfolgreich und persistierten im Patienten. Histologische und immunologische Analysen zeigten lediglich milde, wechselseitige allogene Interaktionen, die von den Autoren als „bidirectional allogeneic T cell reaction syndrome“ (BATCRS) beschrieben wurden.
Fazit: TCR-Erhalt stärkt universelle CAR-T-Ansätze
Die Untersuchung liefert wichtige Grundlagen für die Entwicklung universeller CAR-T-Zell-Therapien. Die SPPL3-Deletion bewirkt eine Glykanschirmung, die allogene Immunreaktionen mindert, während die antitumorale Wirksamkeit erhalten bleibt. In einer Compassionate-Use-Anwendung mit TCR-intakten Varianten zeigte sich zudem eine gute Verträglichkeit ohne manifeste GvHD.
Für eine abschließende Bewertung sind weitere Untersuchungen zur langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit erforderlich.
