Solide Tumoren zählen weltweit zu den häufigsten malignen Erkrankungen und verursachen einen Großteil krebsbedingter Sterbefälle. Trotz deutlicher Fortschritte in der systemischen Therapie bleiben Resistenzmechanismen, Tumorheterogenität und das immunologisch herausfordernde Tumormikromilieu wesentliche Hindernisse.
Die CAR-T-Zell-Therapie hat sich bei hämatologischen Neoplasien als hochwirksam etabliert, erreicht jedoch bei soliden Tumoren bislang nur begrenzte Effekte. Gründe sind unter anderem die eingeschränkte Infiltration, T-Zell-Erschöpfung und fehlende tumorspezifische Zielstrukturen.
Vor diesem Hintergrund entwickelten das Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie (IZI) sowie das Universitätsklinikum Würzburg eine neue Therapievariante, deren Kern in der gezielten Erkennung von ROR-Molekülen liegt. Die Projektinhalte wurden am 01. September 2025 in einer Pressemitteilung der Fraunhofer-Gesellschaft in Deutschland vorgestellt.
Bedeutung von ROR-Molekülen als Zielstrukturen für eine neue CAR-T-Generation
ROR-Moleküle (Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor) sind während der Embryonalentwicklung am Gewebewachstum beteiligt, jedoch im gesunden Erwachsenen kaum exprimiert. Bei verschiedenen soliden Tumoren sind sie dagegen nachweisbar.
Das Forschungsteam um Prof. Michael Hudecek modifizierte T-Zellen so, dass ihre Rezeptoren spezifisch an diese ROR-Moleküle binden. Das Ziel besteht darin, solide Tumoren wie Ovarial-, Mamma- oder Nebennierenrindenkarzinome präzise zu adressieren.
Damit widmet sich das Vorhaben eines der zentralen Probleme bisheriger CAR-T-Therapien: die fehlende tumorspezifische Präsentation geeigneter Oberflächenantigene bei soliden Tumoren.
Optimierung der Genintegration durch Transposase statt viraler Vektoren
Für die genetische Modifikation nutzen die Forschenden die „Sleeping-Beauty“-Transposase. Das Enzym ermöglicht die Integration therapeutischer Gene in das Genom der Immunzellen, ohne den Einsatz viraler Vektoren. Diese Plattform wurde von Prof. Zoltan Ivics entwickelt und wird am Fraunhofer IZI weitergeführt.
Hudecek erläutert den Vorteil: „Dieses Verfahren hat Vorteile in der Sicherheit und trägt dazu bei, Aufwand und Kosten bei der Herstellung zu senken.“ Damit wird ein bislang komplexer und kostenintensiver Produktionsschritt vereinfacht und reproduzierbarer gestaltet.
Strukturierter Herstellungsprozess mit hoher Reinheit und GMP-Konformität
Im Reinraum des Fraunhofer IZI erfolgt ein mehrstufiges Herstellungsverfahren:
- Leukozytenanreicherung in einem klinischen Kreislaufverfahren.
- Isolation der T-Zellen über paramagnetische Partikel, was zu einer Reinheit von bis zu 98 % führt.
- Erholung der T-Zellen im Zellkulturmedium.
- Einbringen des CAR-Rezeptors mithilfe der Transposase.
- Zellkulturphase von rund zehn Tagen und anschließende Stabilisierung.
- Kryokonservierung und Lieferung an die Klinik.
Dr. Gerno Schmiedeknecht, Leiter der Abteilung GMP Zell- und Gentherapie (GMP – Good Manufacturing Practice), betont die regulatorischen Anforderungen: „In puncto pharmazeutischer Qualität und Sicherheit genügt der Prozess den strengen Maßstäben, die für die Zulassung von Arzneimitteln für klinische Studien gelten.“
Erste klinische Anwendung und erste Beobachtungen im Patientenkollektiv
Am Universitätsklinikum Würzburg wurden bereits erste Patienten mit den neuen CAR-T-Zellen behandelt. Die Infusion erfolgt nach Standardvorgehen über einen venösen Zugang. Hudecek berichtet: „Wir haben bereits einige Menschen damit behandelt, die ersten Ergebnisse sind vielversprechend. Das ist ein echter Hoffnungsschimmer für Patientinnen und Patienten mit soliden Tumoren.“
Konkrete Wirksamkeitskennzahlen liegen in den öffentlich verfügbaren Quellen noch nicht vor; Angaben zu Signifikanz oder objektiven Ansprechraten wurden nicht berichtet. Nach Angaben der Forschenden steht nun ein mehrstufiger klinischer Entwicklungsprozess an, der – bei positiven Ergebnissen – in ein Zulassungsverfahren münden kann.
Fazit: Zentrale Fortschritte einer neuen CAR-T-Strategie bei soliden Tumoren
Die vorgestellten Arbeiten liefern mehrere zentrale Erkenntnisse für die onkologische Zell-Therapie:
- ROR-basierte Zielstrukturen eröffnen neue Optionen bei soliden Tumoren.
- Nicht-virale Genintegration ermöglicht effizientere und potenziell risikoärmere Modifikationsprozesse.
- GMP-konforme Produktion schafft die Grundlage für eine systematische klinische Evaluation.
- Erste Patientenbehandlungen zeigen positive Signale, deren Bedeutung in weiteren Studien geprüft werden muss.
Die Forschungsinitiative verdeutlicht zudem die Fähigkeit deutscher Zentren, komplexe Zell- und Gentherapien bis in die klinische Anwendung zu bringen. Nach Angaben der Forschenden könnte die Technologie langfristig auch auf andere Erkrankungen wie Autoimmunerkrankungen oder Infektionen ausgeweitet werden. Eine solche Übertragung bedarf jedoch weiterer validierter Daten aus klinischen Prüfungen.
