Die CAR-T-Zelltherapie hat sich in den vergangenen Jahren als vielversprechende Behandlungsmethode bei ausgewählten malignen Erkrankungen etabliert. Dabei werden patienteneigene T-Zellen genetisch so modifiziert, dass sie gezielt Krebszellen angreifen und eliminieren. Auch bei Autoimmunkrankheiten konnte die CAR-T-Zelltherapie bereits beachtliche Erfolge verzeichnen. Allerdings sorgten jüngste Berichte über seltene, sekundäre Krebserkrankungen – insbesondere T-Zell-Lymphome – für Verunsicherung. Forscher des Universitätsklinikums Düsseldorf (UKD) haben nun untersucht, ob diese Zweitkrebserkrankungen durch die gentechnische Veränderung der T-Zellen ausgelöst werden. Die Ergebnisse dieser Untersuchung wurden im New England Journal of Medicine veröffentlicht.
Mutationen in den Genen DNMT3A und TET2 als Ursache
Eine Forschungsgruppe aus der Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie am UKD, unterstützt von Kollegen aus Kiel, Heidelberg, Berlin und Basel sowie weiteren Fachabteilungen in Düsseldorf, hat einen Patientenfall detailliert untersucht. Die Analyse ergab, dass nicht die modifizierten T-Zellen selbst für die sekundären Krebserkrankungen verantwortlich sind. Vielmehr zeigen die Ergebnisse, dass im Patienten vorhandene Mutationen in den hämatopoetischen Stammzellen eine entscheidende Rolle spielen. Diese Mutationen – insbesondere in den Genen DNMT3A und TET2 – stehen in Zusammenhang mit hämatologischen Krebserkrankungen. Sie waren bereits vor Beginn der CAR-T-Zelltherapie im Blut des Patienten nachweisbar und sind nicht als Folge der Herstellungsprozedur der CAR-T-Zellen entstanden.
Solche genetischen Veränderungen können sich spontan entwickeln; ihre Entstehung wird jedoch durch vorangegangene Therapien wie Chemotherapie oder Bestrahlung begünstigt. Im beschriebenen Fall führte die Kombination aus klonaler Hämatopoese und der CAR-T-Zelltherapie zur Entwicklung eines sekundären T-Zell-Lymphoms.
Fallstudie: T-Zell-Lymphom und CAR-T-Zelltherapie
Der Düsseldorfer Patient, der an einem primären Lymphom des Zentralnervensystems litt, reagierte zunächst positiv auf die Immuntherapie. Allerdings wurde etwa sechs Wochen nach der Infusion ein peripheres T-Zell-Lymphom diagnostiziert, das aus den gentechnisch modifizierten CAR-T-Zellen entstanden war und sowohl im Blut als auch im Knochenmark nachgewiesen werden konnte. Trotz intensiver therapeutischer Maßnahmen verstarb der Patient kurze Zeit später an diesem CAR+ T-Zell-Lymphom. Die neue Erkenntnis, dass genetische Mutationen in den Stammzellen die Hauptursache sind, könnte die Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der CAR-T-Therapie mindern.
Zeitweise bestand die Sorge, dass CAR-T-Zelltherapien wegen der ungeklärten Lymphom-Fälle möglicherweise nicht weiter eingesetzt werden könnten. Ende letzten Jahres gab die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA entsprechende Warnungen heraus und leitete Untersuchungen ein. In Deutschland informierte das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) im Juli die Ärzteschaft mit einem Rote-Hand-Brief und empfahl, Patienten nach einer CAR-T-Zelltherapie dauerhaft zu überwachen.
Genetische Veränderungen in Lymphomzellen
Detaillierte Untersuchungen mittels DNA-Sequenzierung ergaben nun, dass in den Lymphomzellen des untersuchten Patienten neben dem CAR-Vektor auch Mutationen in den Genen DNMT3A und TET2 vorlagen, die häufig mit hämatologischen Krebserkrankungen assoziiert sind. Diese genetischen Veränderungen konnten schon vor der Behandlung in sehr geringer Häufigkeit im Ausgangsmaterial des Patienten nachgewiesen werden, das für die Herstellung der modifizierten CAR-T-Zellen verwendet wurde.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass bereits vor Beginn der Immuntherapie eine Vermehrung mutierter Zellen im Patienten vorhanden war, die auch die T-Zellen umfasste, aus denen das Immuntherapeutikum hergestellt wurde. Diese sogenannte klonale Hämatopoese scheint eine entscheidende Rolle bei der Entstehung des T-Zell-Lymphoms gespielt zu haben. Zudem zeigen die Untersuchungen, dass Mutationen in den erwähnten Genen das Risiko für die Entwicklung einer weiteren malignen Erkrankung nach einer CAR-T-Zelltherapie erhöhen können.
Expertenmeinung zur Sicherheit der CAR-T-Zelltherapie
„Nach unseren tiefgehenden Analysen ist davon auszugehen, dass wir eine wichtige Ursache für die auftretenden sekundären Krebserkrankungen gefunden haben“, sagt Prof. Guido Kobbe, Erstautor der Studie, Oberarzt der Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie und Leiter der allogenen Stammzelltransplantation, in einem Fachbeitrag des UKD. „Einen Hinweis darauf, dass der Mechanismus der CAR-T-Zelltherapie selbst die Entstehung des Lymphoms verursacht hat, fanden wir nicht.“
Klinikdirektor Prof. Sascha Dietrich ergänzt:
„Weniger detaillierte Erfahrungsberichte aus anderen Ländern deuten in eine ähnliche Richtung. Mit unserer Publikation leisten wir einen Beitrag, die Verunsicherung rund um die CAR-T-Zelltherapie zu reduzieren.“
Screening als Präventionsmaßnahme
Die Forschenden empfehlen, vor der Durchführung einer CAR-T-Zelltherapie gezielte Screenings auf Mutationen in den Genen DNMT3A und TET2 durchzuführen. Damit könnten Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung sekundärer Krebserkrankungen identifiziert werden.
„In Düsseldorf führen wir dieses Screening nun durch und schauen dann – auch mit Blick auf das zugrunde liegende Krankheitsbild und in Absprache mit der jeweiligen Patientin oder dem jeweiligen Patienten – inwieweit die CAR-T-Zelltherapie eine geeignete Behandlungsoption sein kann“, erklärt Prof. Dr. Sascha Dietrich, Leiter der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie in Düsseldorf.
