Hintergrund
Die chronisch lymphatische Leukämie zählt zu den häufigsten Blutkrebskrankheiten im Erwachsenenalter. Meistens wird sie zufällig bei einem Routinecheckup entdeckt, denn sie kann veränderte Blutwerte verursachen. Häufig sind auch beispielsweise die Lymphknoten betroffen, Milz und Leber vergrößert, das Hautbild verändert oder Erschöpfung und Infektanfälligkeit erhöht.
Was die CLL auslöst, war lange unbekannt. Im Gegensatz zu manch anderer Krebsart gibt es keine Genmutationen. Lediglich ein Subtyp der CLL weist veränderte B-Zell-Rezeptor-Signalwege auf, ein Rezeptor, der in der Immunabwehr wichtig ist. Schon länger aber wird vermutet, dass epigenetische Signale der DNA verändert sein könnten und mit verantwortlich sind, wenn Blutkrebs entsteht. Diese epigenetischen Signale sind zum Beispiel an die DNA oder die DNA-Bindeproteine (Histone) reversibel gebundene kleine chemische Gruppen (z.B. durch Methyl- oder Acetylgruppen). Sie können helfen, bestimmte Bereiche der DNA ein- oder auszuschalten, ohne die DNA selber zu verändern, und damit Gene zu aktivieren oder zu deaktivieren. Entstehen Fehler in diesen epigenetischen Signalen, können die Gene nicht richtig abgelesen werden oder ihre Funktion wird unterdrückt. Kranke Zellen zerstören sich dann beispielsweise nicht mehr selber oder Gene, die eigentlich verhindern sollen, dass Krebs entstehen kann, werden abgeschaltet.
In der CLL haben die kranken Zellen häufig eine massiv fehlregulierte Genaktivität. Ihre DNA ist meist weniger methyliert als in gesunden Zellen. Das hat Forscher schon länger vermuten lassen, dass die Epigenetik eine entscheidende Rolle dabei spielt, wenn Blutkrebs entsteht. Detaillierte Informationen zu den Veränderungen in der Epigenetik gab es bis zur Studie des Forscherteams um Daniel Mertens und Karsten Rippe vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg und ihrer Kollegen aus ganz Deutschland jedoch nicht. Im Mai 2019 publizierten sie nun eine umfangreiche Arbeit zur Epigenetik in dem Journal Molecular Systems Biology.
Zielsetzung
Mit dem Forschungsvorhaben sollten die epigenetischen Veränderungen in CLL-Zellen kartographiert werden. Die Wissenschaftler erhoffen sich, so dem Ursprung der CLL auf die Spur kommen zu können und neue Angriffspunkte für Medikamente zu finden.
Methodik
Im Rahmen der Studie analysierten die Wissenschaftler Proben von 23 CLL-Patienten und Proben aus siebzehn Probendatenbanken von gleichaltrigen gesunden Probanden mit nicht-malignen B-Zellen als Vergleichsgruppe. Alle Proben stammten von bisher nicht für die CLL behandelten Patienten. Die Erbinformationen CD19-positiver B-Zellen wurden aus den Proben extrahiert, vorbehandelt und mit verschiedenen Methoden analysiert. Der Fokus lag unter anderem auf der Genomsequenzierung, DNA-Methylierung, Histon-Modifizierungen, Nukleosompositionen, spezifischen Transkriptionsfaktor-Motiven wie EBF1 und CTCF und dem Transkriptom der B-Zellen. Die Daten wurden per Computer analysiert, um eine Methylierungs-Karte zu erstellen. Sie sind verfügbar im Europäischen Genome-phenome Archiv unter der Zugangsnummer EGAS00001002518.
Ergebnisse
In den Proben von CLL-Patienten fanden die Wissenschaftler im Vergleich zu den Proben der gesunden Vergleichsgruppe deutliche Veränderungen der epigenetischen Signale. „Unsere Analyse hat gezeigt, dass die massiven Veränderungen in CLL-spezifischen Transkriptomen eine Folge von deregulierten Chromatin-Merkmalen und veränderten Aktivitäten des Transkriptionsfaktornetzwerkes in Bereichen unterhalb von mikroumgebenden Signalwegen sein können“, schreiben die Wissenschaftler in ihrer Arbeit.
So waren Histone zum Beispiel verstärkt deacetyliert. Die Hälfte des Genoms war teilweise demethyliert, möglicherweise ausgelöst durch den Transkriptionsfaktor CTCF. Auch die Histon-Methylierung in CLL-Zellen wies Veränderungen in zum Beispiel der H3K4me3-Verteilung auf, einer epigenetischen chemischen Modifikation, die die Genaktivität mit reguliert. Auch die Promoterregionen waren verändert: Die Zahl der Nukleosome in CLL-Zellen war erhöht. Ebenso fanden die Wissenschaftler in Promoterregionen mehr Nukleosome als in der Vergleichsgruppe, Enhancerregionen waren verändert aktiv, eingeschlossen solcher Enhancerregionen, die mit Zielgenen in Verbindung gebracht werden.
Fazit
Mit ihrer Forschung ist es den Wissenschaftlern gelungen, die Ursache der CLL weiter aufzuschlüsseln. „In unserer aktuellen Studie haben wir eine fast vollständige Karte der wichtigsten epigenetischen Signale erstellt, die bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) gegenüber gesunden Zellen verändert sind“, erläutert Karsten Rippe. Das ist wichtig, um neue Angriffspunkte für Medikamente zu finden und bessere Vorhersagen treffen zu können, wie sich eine individuelle CLL-Erkrankung entwickeln wird. In einem nächsten Schritt wollen die Wissenschaftler nun herausfinden, wie Medikamente das epigenetische Programm der Zelle beeinflussen und wie man mit Hilfe der Untersuchung epigenetischer Signale den Behandlungserfolg vorhersagen kann.
