Die CLL wird heute den Non-Hodgkin-Lymphomen zugeordnet. Bei dieser Krebserkrankung verändern sich reife B-Lymphozyten, die sich normalerweise in den Lymphknoten und im Gewebe befinden.
Man rechnet die CLL heute nicht mehr zu den Leukämien, sondern zu den malignen Lymphomen (Non-Hodgkin-Lymphom). Bei einer CLL verändern sich reife B-Lymphozyten, die sich normalerweise in den Lymphknoten und im Gewebe befinden. Die Bezeichnung Leukämie im Namen stammt daher, dass die veränderten, funktionsunfähigen Lymphozyten bei CLL-Patienten in der Regel auch im Blut vorkommen. Im Verlauf der Erkrankung vermehren sich die veränderten Leukozyten unkontrolliert und sammeln sich hauptsächlich in Blut, Knochenmark, Lymphknoten, Milz und Leber an und beeinträchtigen dadurch zunehmend die normale Blutbildung im Knochenmark sowie gesunde Organe und deren Funktion.
Epidemiologie
Die CLL ist die am häufigsten auftretende leukämische Erkrankung in Mitteleuropa. Dieser Form sind 25% aller Leukämien zuzurechnen. Männer sind fast doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Die Krankheit tritt vor allem im höheren Alter auf, wobei das durchschnittliche Alter bei der Erstdiagnose bei etwa 73 Jahren liegt. Die Inzidenz in Deutschland beträgt etwa 5 Fälle pro 100.000 Einwohner im Alter zwischen 40 und 50 Jahren und 30 Fälle pro 100.000 Einwohner im Alter zwischen 70 und 80 Jahren. In Deutschland sterben jährlich etwa 1.000 Männer und 850 Frauen an einer CLL.
Ursachen
Es gibt bisher keine eindeutigen Hinweise darauf, dass die CLL durch eine infektiöse Ursache (z. B. Viren) hervorgerufen oder begünstigt wird. Forscher vermuten als Auslöser Chromosomentranslokationen. Meist liegen mehrere solcher Veränderungen vor.
Risikofaktoren sind hohes Alter, organische Lösungsmittel und eine positive Familienanamnese.
Pathogenese
Die Erkrankung entwickelt sich durch eine Vermehrung von Klonen reifer, kleinzelliger B-Lymphozyten, die nicht mehr funktionsfähig sind.
In einer molekulargenetischen Analyse mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) fanden Forscher bei über 80% der Erkrankten genetische Veränderungen von Chromosomen, am häufigsten eine Deletion auf Chromosom 13 (del(13q)). Weitere Veränderungen waren Deletionen von Chromosom 11 (del(11q)) und 17 (del(17p)) sowie eine Trisomie 12. Diese Chromosomenveränderungen korrelierten mit klinischen Befunden und waren unabhängige Prädiktoren für die Krankheitsprogression und das Überleben. Patienten mit einer del(17p) zeigten das kürzeste behandlungsfreie Intervall, Patienten mit einer del(13q) das längste. Genomanalysen führten außerdem zur Unterscheidung auch klinisch relevanter Subgruppen mit unterschiedlichen Signalübertragungswegen, welche therapeutisch genutzt werden können.
Unter anderem bedingt durch die unterschiedlichen genetischen Veränderungen zeigt die CLL sehr heterogene Krankheitsverläufe. Etwa die Hälfte der CLL-Patienten verbleibt im Binet-Stadium A und benötigt lebenslang keine Therapie. Die CLL kann aber auch einen rasch fortschreitenden, aggressiven Krankheitsverlauf nehmen.
Symptome
Etwa 20% der Patienten sind asymptomatisch. Es gibt kein charakteristisches Leitsymptom. Oftmals wird zufällig im Rahmen einer Routineuntersuchung eine Blut-Lymphozytose festgestellt (monoklonale B-Lymphozytose [MBL]). Die Frühsymptome der CLL sind:
Hepatomegalie mit portaler Lymphozyteninfiltration
Parotisschwellung und Tränendrüsenbefall (Mikulicz-Syndrom)
im Knochenmark hoher Anteil reifer Lymphozyten
Antikörpermangelsyndrom durch Verdrängung der B-Zellen
Autoimmunthrombozytopenie und autoimmunhämolytische Anämie (Evans-Syndrom) (50% der Patienten)
erhöhte IgM
erhöhte Werte für Thymidinkinase und β2-Mikroglobulin
Diagnostik
Die Indikation zur Initialdiagnostik ergibt sich aus dem klinischen, labormedizinischen oder bildgebenden Verdacht auf eine CLL, ein malignes Lymphom oder eine andere hämatologische Neoplasie. Bei einer ätiologisch nicht anderweitig erklärbaren persistierenden Lymphozytose (>50% der Leukozyten oder >5 G/l) und/oder einer Lymphadenopathie und/oder Splenomegalie und/oder Autoimmunzytopenie soll eine CLL-Diagnostik durchgeführt werden.
Folgende Untersuchungsverfahren kommen bei der Initialdiagnostik der CLL zur Anwendung:
Anamnese
körperliche Untersuchung mit vollständiger Erhebung des peripheren Lymphknotenstatus und Leber- und Milzgrößenabschätzung
Röntgen-Thorax oder Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT)
zytologische und/oder histologische Untersuchung des Knochenmarks oder Lymphknoten
Erhebung von zyto- und molekulargenetischen Merkmalen oder Serummarkern
Die Diagnosestellung der CLL erfolgt anhand der folgenden Kriterien des International Workshop on CLL (IWCLL) 2018:
Nachweis von mindestens 5.000 klonalen B-Lymphozyten pro μl im peripheren Blut über mindestens 3 Monate. Unterhalb dieses Wertes kann eine MBL festgestellt werden, wenn keine Krankheitszeichen (B-Symptome, Lymphadenopathie, Hepatomegalie, Splenomegalie, Zytopenie etc.) vorliegen
Vorherrschen kleiner, morphologisch reif wirkender Lymphozyten in der zytologischen Untersuchung des Blutausstrichs
Koexpression der B-Zell-Antigene CD19, CD20, und CD23 mit dem T Zell-Antigen CD5 in der multiparametrischen Immunphänotypisierung. Zusätzlich charakteristisch ist die relativ schwache Expression von Oberflächenimmunglobulin, CD20 und CD79b. Durch die Leichtkettenrestriktion (Igκ oder Igλ), vorzugsweise durch Doppelmarkierung von CD19/Igκ oder CD19/Igλ kann die Monoklonalität der Zellen nachgewiesen werden.
Stadieneinteilung Nach Diagnosesicherung einer CLL soll eine klinische Stadieneinteilung nach Binet oder Rai erfolgen. In Europa findet hauptsächlich das im folgenden dargestellte System nach Binet Anwendung:
A(0) keine vergrößerten Knoten A(I) vergrößerte Knoten A(II) Leber/Milzvergrößerung
B
Hämoglobin > 10 g/dl Thrombozyten > 100.000/µlB(I) keine vergrößerten Knoten Befall von ≥3 oder mehr LK-Regionen*
B(I) keine vergrößerten Knoten B(II) Leber/Milzvergrößerung
C
Anämie (Hb < 10 g/dl) oder Thrombozytopenie (Thrombozyten < 100.000/µl)
C(III) Anämie C(IV) Thrombozytopenie
* Lymphknoten(LK)-Regionen: Zu den Regionen zählen zervikale, axilläre und inguinale Lymphknotenvergrößerungen, sowie Leber- und Milzvergrößerungen (Erfassung nur durch körperliche Untersuchung).
Bei klinischer Progression oder Rezidiv mit gestellter Therapieindikation sowie vor jedem Therapiebeginn oder einer Therapieänderung soll zeitnah eine umfassende Diagnostik durchgeführt werden. Folgende Parameter sollen zusätzlich zu den oben genannten betrachtet werden:
Komorbidität und gesundheitlicher Allgemeinzustand
Virusserologie (CMV, HBV, HCV, HIV, VZV)
Bestimmung des TP53-Deletions- und Mutationsstatus (FISH hinsichtlich del(17)(p13) und TP53-Mutationsanalyse)
Basisuntersuchung oder Materialasservierung für spätere Diagnostik einer minimalen Resterkrankung (MRD)
Bildgebung mittels Röntgen-Thorax oder CT/MRT
direkter Antiglobulintest
Während der Behandlung sollen in regelmäßigen Abständen Untersuchungen zur frühzeitigen Erkennung von Therapienebenwirkungen und zur Evaluation des Behandlungserfolges stattfinden.
Therapie
Die CLL ist durch konventionelle Chemotherapie, durch antikörperbasierte Therapien oder die Behandlung mit spezifischen Inhibitoren noch nicht heilbar, jedoch kann bei den meisten Patienten eine Symptombesserung und ein Überleben für viele Jahre erreicht werden. Die einzige kurative Option besteht in der allogenen Stammzelltransplantation.
Die Therapie hängt vom jeweiligen Stadium der Erkrankung ab. Bei einem frühen Stadium der Krankheit (Binet-Stadium A oder B, Rai-Stadium 0, I oder II) wird in der Regel noch nicht therapiert, sondern der Verlauf zunächst engmaschig beobachtet ("watch and wait"). Nach derzeitigem Erkenntnisstand verlängert ein frühzeitiger Therapiebeginn asymptomatischer Patienten das Überleben nicht. Als unterstützende Maßnahmen kommen Behandlungen z. B. mit Antibiotika, Antimykotika, Immunglobulinen oder Thrombozytenkonzentraten in Frage.
Bestehen bereits Lymphknotenschwellungen, wird beim Auftritt von Komplikationen (wie z. B. schwerer Anämie oder Thrombozytopenie, B-Symptomatik) mit einer Kombination aus Chemotherapeutika und monoklonalen Antikörpern (z. B. Rituximab) behandelt. Therapieschemata, die zur Behandlung der CLL eingesetzt werden, sind zum Beispiel:
Eine Chemoimmuntherapie soll älteren, "reinen" Chemotherapieschemata wie dem CHOP-Schema (Cyclophosphamid/Hydroxydaunomycin, Hydroxydaunorubicin/Vincristin wie Oncovin/Prednison, Prednisolon) vorgezogen werden.
Bei nicht ausreichend erfolgreicher systemischer Therapie kann als palliative Maßnahme eine lokale Strahlenbehandlung großer Lymphknoten vorgenommen werden. Zunehmend werden gezielte Inhibitoren eingesetzt, die in die B-Zellrezeptor-Signalübertragung oder die Regulation des programmierten Zelltodes eingreifen.
Durch die rasante Entwicklung neuer Diagnoseverfahren, Medikamente und Behandlungsschemata ändert sich die empfohlene Therapie schnell. Patienten soll die Teilnahme an einer geeigneten klinischen Studie angeboten werden.
Erstlinientherapie
Die Therapiewahl hängt von der Komorbidität des Patienten, seinem genetischen Hintergrund und seiner Nierenfunktion ab. Als Erstlinientherapie von Patienten in gutem körperlichen Allgemeinzustand mit wenig Begleiterkrankungen ("fit") wird eine Kombination der Chemotherapeutika Fludarabin und Cyclophosphamid mit dem Antikörper Rituximab empfohlen. Eine Alternative hierzu ist die Kombination von Bendamustin mit Rituximab. Für Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand, erhöhter Komorbidität und/oder eingeschränkter Nierenfunktion ("unfit") werden weniger intensive Chemoimmuntherapien, bestehend aus Chlorambucil bzw. Bendamustin in Kombination mit dem Antikörper Rituximab empfohlen. Dieser kann durch neuere Antikörper mit besserem Ansprechen, Ofatumumab oder Obinutuzumab, ersetzt werden, die wie Rituximab das Zielmolekül CD20 erkennen. Für Patienten in schlechtem Allgemeinzustand steht die Supportivtherapie an erster Stelle.
Patienten mit del(17p)/TP 53 Mutation sollte, wenn möglich die Teilnahme an einer klinischen Studien, oder die Therapie mit dem Btk-Kinaseinhibitor Ibrutinib angeboten werden. Patienten, die nicht geeignet für Ibrutinib sind, kann alternativ eine Therapie mit Idelalisib und Rituximab oder Venetoclax angeboten werden.
Therapie von Rezidiv und refraktärer Erkrankung
Eine rezidivierte Erkrankungssituation liegt vor, wenn nach Erreichen einer kompletten oder partiellen Remission (CR, PR), die für mindestens sechs Monate nach Therapieende besteht, sich Zeichen einer progredienten Erkrankung zeigen. Eine refraktäre Erkrankungssituation besteht, wenn sich die Erkrankung bereits innerhalb von sechs Monaten nach dem Ende einer antileukämischen Therapie progredient zeigt, oder es auf die Therapie kein Ansprechen im Sinne einer partiellen oder kompletten Remission gibt.
Auch die Zweitlinientherapie, d. h. die Therapie für Patienten, die nach einer ersten Therapie einen Rückfall erlitten haben, hängt vom Zustand des Patienten und seinem genetischen Hintergrund ab. Falls zwischen der Primärerkrankung und dem Rückfall mehr als ein Jahr nach Ende der Chemotherapie bzw. mehr als zwei Jahre nach dem Ende einer Chemoimmuntherapie vergangen sind, kann die Erstlinientherapie wiederholt werden.
Alternativ zur Chemoimmuntherapie kann eine Therapie mit neuen Substanzen, z. B. dem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib, oder eine Kombination des PI3-Kinase-Inhibitors Idelalisib mit Rituximab oder Ofatumumab oder mit einer anderen neuen Substanz z. B. Venetoclax erwogen werden.
Gebrechliche Patienten sollten Supportivtherapie erhalten. Bei der Zweitlinientherapie können auch andere Cytostatika zum Einsatz kommen. Im Idealfall sollte die Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie erfolgen.
Eingesetzte Medikamente, die bereits zugelassen wurden oder sich noch in der Entwicklung befinden, sind:
Bei refraktären Krankheitsverläufen bei genetisch definierter Hochrisiko-Erkrankung einer CLL sollte eine allogene Stammzelltransplantation in Betracht gezogen werden. Allerdings sind die allogenen Transplantationsstrategien bei der CLL mit einem hohen Risiko für Komplikationen verbunden und kommen nur bei bestimmten Patienten in Frage.
Supportivtherapie
In der Supportivtherapie können zum Einsatz kommen:
Prophylaktische intravenöse Immunglobulin-Gabe Bei ausgewählten CLL-Patienten mit vorausgegangenen bakteriellen lebensbedrohlichen Infektionen und einem IgG-Wert im Serum von kleiner 3 g/l
individuell angepasstes, regelmäßiges körperliches Training
ausgewogene Ernährung (Vitamine und Spurenelemente, Aminosäuren, Fettsäuren und sekundäre Pflanzenstoffe) entsprechend dem physiologischen Bedarf und möglichst über die natürliche, ausgewogene Ernährung
Ausgleich bekannter Mangelzustände (z. B. Vitamin D-Mangel), Ernährungsberatung und bei nicht ausreichender oraler Zufuhr Supplementation (Trinknahrung, eiweiß- oder kohlenhydrathaltige Pulver)
Erfassung therapie- und krankheitsassoziierter Symptome und Aufzeigen von Lösungen
bei Bedarf psychosoziale oder psychoonkologische sowie geriatrische Beratung und Betreuung
bei Bedarf Palliativversorgung
Therapie in klinischen Studien
Die Behandlung der Chronischen Lymphatischen Leukämie wird vor allem mit Hilfe von klinischen Therapieoptimierungsstudien weiterentwickelt und verbessert. Daher sollten alle CLL-Patienten im Rahmen von solchen Studien behandelt werden. Die Deutsche CLL Studiengruppe (DCLLSG) führt klinische Studien im Bereich CLL durch.
Prognose
Die CLL hat durch ihr Auftreten im fortgeschrittenen Alter und ihren oft langsamen Verlauf eine relativ gute Prognose. Das mediane Überleben lag vor Einführung von Chemoimmuntherapie und gezielten Arzneimitteln bei:
>10 Jahren bei Binet-Stadium A
ca. 5 Jahren bei Binet-Stadium B
2-3 Jahren bei Binet-Stadium C
Im Stadium B und C werden jetzt Chemoimmuntherapie und gezielte Arzneimittel eingesetzt.
Die relative 5-Jahres-Überlebensrate, die die Sterblichkeit in der Allgemeinbevölkerung berücksichtigt liegt bei 82,6% für Frauen und bei 82,4% für Männer.
Bedingt durch die biologisch-molekulare Heterogenität der CLL werden innerhalb einzelner klinischer Stadien deutlich unterschiedliche klinische Verläufe beobachtet. Eine Vielzahl von Prognosefaktoren wurde bislang identifiziert, welche CLL-Patienten mit prognostisch günstigem und ungünstigem Krankheitsverlauf differenzieren.
Um die Prognose vor Einleitung einer Erstlinientherapie besser abschätzen zu können, kann der sog. CLL-IPI (International Prognostic Index) bestimmt werden. Ein höherer Punktwert steht für ein höheres Risiko bzw. für eine geringere 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit.
Risikofaktor
Ausprägung
Punktwert
TP53-Status
Deletiert oder mutiert
4
IGHV-Mutationsstatus
unmutiert
2
Serum-β2-Mikroglobulin
>3,5 mg/dl
2
Klinisches Stadium
Rai I-IV oder Binet B-C
1
Alter
> 65 Jahre
1
Die Richter-Transformation der CLL ist charakterisiert durch raschen Krankheitsprogress mit aggressivem Verlauf.
Prophylaxe
Es gibt keine Evidenz für wirksame Maßnahmen zur Vorbeugung.
Hinweise
Richter-Transformation
Als Richter-Transformation (RT, Richter-Syndrom) bezeichnet man die histologische Transformation einer CLL in ein diffuses-großzelliges B-Zell Lymphom (DLBCL), klinisch gekennzeichnet durch raschen Krankheitsprogress mit aggressivem Verlauf.
Die Patienten zeigen eine systemische (B)-Symptomatik und eine schnelle Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Leitbefund ist dabei die rapide Vergrößerung einer nodalen oder extranodalen tumorösen Manifestation, oft als Verdopplung der größten Läsion innerhalb von drei Monaten.
Die Diagnose soll histologisch anhand der Biopsie eines Lymphknotens oder eines anderen befallenen Organs gesichert werden. Weiterhin können Knochenmarkspunktion, Computertomographie oder PET-CT eingesetzt werden.
Die Therapiestrategie orientiert sich an der für aggressive B-Zell Non-Hodgkin-Lymphome. Für geeignete Patienten wird eine allogene Stammzelltransplantation empfohlen. Als weitere Optionen stehen die Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation sowie der Einsatz zielgerichteter Inhibitoren, Folgegenerationen von CD20-Antikörpern oder immunzellbasierter Ansätze inklusive ihrer Kombination mit Chemotherapien zur Verfügung.
Autoimmunzytopenie
Häufige Begleitphänomene der CLL sind Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) und Immunthrombozytopenie (ITP). Folgende Wirkstoffe können eingesetzt werden:
PDQ® Adult Treatment Editorial Board. PDQ Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Letzte Aktualisierung: 05.03.2019. Abgerufen am 01.05.2019. [PMID: 26389470]
