Hintergrund
Genexpressionsprofile und die Analyse der Immunmikroumgebung des Tumors sind wichtige Stützen um die Heterogenität von Tumoren zu bestimmen und ihn besser zu verstehen. So zeigte sich, dass Brustkrebs eine klinisch heterogene Krebsart ist. Circa zwei Drittel aller Brustkrebsdiagnosen sind Hormonrezeptor-positiv und HER2-negativ (HR+/HER2-). Weiter kann man Brustkrebs in luminale und nicht-luminale Subtypen unterscheiden. Der nicht-luminale Subtyp von HR+/HER2- Tumoren ist, im Vergleich zu den luminalen Subtypen A und B, charakterisiert durch eine verminderte endokrine Sensitivität und eine erhöhte Chemosensitivität und führt zu einem schlechteren Outcome. Aus immunologischer Sicht werden sie als „kalte“ Tumore bezeichnet, d.h. sie besitzen nur wenige tumor-infiltrierende Lymphozyten (TILs). Lediglich 10 Prozent der HR+/HER2- Tumoren sind „heiße“ Tumore mit mehr als 60 Prozent TILs. Eine Metaanalyse von HR+/HER2- Brustkrebstumoren zeigte, dass einen neoadjuvante Chemotherapie bei hohen Konzentrationen an TILs ein signifikant höheres pathologisch komplettes Ansprechen zeigt, paradoxerweise aber mit einem signifikant verminderten Überleben assoziiert ist.
Insgesamt sind die Kenntnisse bezüglich der Interaktion zwischen der Immunmikroumgebung und der Tumorbiologie von HR+/HER2- Brustkrebstumoren aber immer noch limitiert und widersprüchlich.
Zielsetzung
Das Ziel der Studie war es ein besseres Verständnis zwischen der Zahl und der Zusammensetzung der immun-infiltrierenden Zelle des Tumors und der Tumorbiologie mittels Genexpressionsprofile bei HR+/HER2- Brustkrebstumoren zu erlangen.
Methodik
Postmenopausale HR+/HER2- Tumore von Patienten aus der Klinischen Phase II-Studie namens LETLOB wurden vor einer Behandlung auf die vorliegende Anzahl an TILs und die weitere immun-infiltrierende Zusammensetzung gemäß intrinsicher Subtypen untersucht.
Ergebnisse
Es waren zur Baseline 66 Tumorproben (72%) der insgesamt 92 Patienten der LETLOB-Studie verfügbar die den qualitativen Ansprüchen genügten um eine Genexpressionsanalyse durchzuführen.
Die Mehrheit der Tumore wurde als luminal (74%) klassifiziert, aber auch ein signifikanter Anteil an nicht-luminalen Subtypen (26%) war vorhanden. Die Konzentrationen an TILs in den Tumoren war zwischen den intrinsischen Subtypen signifikant unterschiedlich, wobei der basal-ähnliche Subtyp die höchste Konzentration an TILs aufwies und Luminal-A Tumore die niedrigste. Insgesamt wiesen nicht-luminale Tumore im Vergleich zu luminalen Tumoren eine signifikant höhere Konzentration an TILs auf sowohl bei Baseline (p=0.038) als auch zum Zeitpunkt der Tumorresektion (p=0,026).
Die Zusammensetzung der TILs war zwischen den intrinsischen Subtypen ebenfalls signifikant verschieden. Nicht-luminale Tumore wiesen im Vergleich zu luminalen mehr CD4 aktivierte Gedächtniszellen und follikuläre T-Helferzellen sowie γδ T-Zellen und M1-Makrophagen auf. Die Zahl an regulatorischen T-Zellen und M2 Makrophagen war hingegen verringert. Das höhere Maß an Immuninfiltration war mit einer eher proinflammatorischen, antitumoralen Zusammensetzung in nicht-luminalen Tumoren verbunden.
Die erhöhte Anzahl an M1 Makrophagen war mit einem ungünstigeren Ansprechen auf eine endokrine Therapie assoziiert. Eine erhöhte Anzahl an Monozyten war hingegen mit einem besseren Ansprechen auf eine endokrine Behandlung assoziiert. Eine signifikant erhöhte Expression der Signatur der TGF-ß Signalgebung wurde in nicht-luminalen im Vergleich zu luminalen HR+ Brustkrebstumoren gefunden. Ob dies auf die erhöhte Menge an Immuninfiltraten zurückzuführen ist, konnte die Daten dieser Studie nicht zeigen.
Fazit
Die explorative Studie unterstreicht die relevanten Wechselwirkungen zwischen der Tumorbiologie und der Mikroumgebung bei HR+/HER2- Brustkrebstumoren in frühen Stadien bei postmenopausalen Frauen. Nicht-luminale Tumore mit basal-ähnlichem Charakter wiesen signifikant mehr TILs auf als vergleichbare luminale Tumore. Nicht nur die Anzahl der TILs sondern auch die Zusammensetzung der Immuninfiltrate war verschieden. So zeigten die nicht-luminalen Tumore eine stärkere pro-inflammatorische Zusammensetzung des Antitumor-Infiltrats. Ob diese Erkenntnisse auch für premenopausale Frauen mit HR+/HER2- Brustkrebs zutreffen ist jedoch unbekannt und muss in weiteren Studien untersucht werden.
