Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) ist ein seltener neuroendokriner Tumor, der von den parafollikulären C-Zellen der Schilddrüse ausgeht. MTC ist in allen vererbten und in bis zu 60% der sporadischen Fälle mit aktivierenden Mutationen des Proto-Onkogens RET verbunden, das für eine Transmembran-Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert. MTC können Calcitonin, Carcinoembryonales Antigen (CEA), Prostaglandine und Serotonin absondern. In seltenen Fällen können sie auch Adrenocorticotropin (ACTH) oder Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) produzieren, was zu einem paraneoplastischen ektopischen Cushing-Syndrom (ECS) führt.
Management des paraneoplastischen ektopischen Cushing-Syndroms
Bislang erfolgte die Behandlung von ECS aufgrund von MTC in erster Linie chirurgisch. Multitargeting-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), die bei der Behandlung von MTC eingesetzt werden, können außerdem nachweislich die biochemischen und klinischen Manifestationen des paraneoplastischen ECS umkehren. Neuere, selektive RET-Inhibitoren stellen ebenfalls vielversprechende Behandlungsoptionen dar, jedoch sind die Belege für ihren Einsatz bei der Behandlung des paraneoplastischen ECS bisher auf Fallserien beschränkt.
Fallbericht eines 37-jährigen Patienten mit ECS
In einer vor Kurzem erschienenen Publikation stellten kanadische Forscher den Fall eines 37-jährigen Mannes mit metastasierendem MTC und damit verbundenem ECS vor. Die Symptome begannen mit Beschwerden im Oberbauch, häufigem Stuhlgang, Gewichtszunahme, Reizbarkeit und einem Ausschlag auf seinem Rumpf und den oberen Extremitäten. Bei der Untersuchung zeigte der Patient ein cushingoides Erscheinungsbild mit Stammfettleibigkeit, Gesichtsrötung und Fußödemen. Er hatte eine voluminöse Schilddrüse mit Lymphadenopathie am linken Hals.
Die Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse ergab eine 50 × 38 mm große Masse im linken Lappen mit Verkalkungen in Verbindung mit mehreren abnormal erscheinenden Lymphknoten im linken Hals. Metastasen fanden sich außerdem in der Leber. Laboruntersuchungen zeigten erhöhte Serumspiegel von Calcitonin und CEA sowie von Cortisol und ACTH, welche nicht auf eine Behandlung mit Dexamethason ansprachen. Die Calcium- und Parathormonwerte waren im normalen Bereich.
Behandlungsplan und Therapieverlauf
Die Erstlinienbehandlung erfolgte mit Vandetanib 300 mg (TKI) täglich. Angesichts des ausgezeichneten funktionellen Status und der stabilen Blutdruck- und Elektrolytwerte wurde keine zusätzliche Hyperkortisolismus-Behandlung eingeleitet. Nach zwei Wochen war der 24-Stunden-Urin-Cortisolwert des Patienten von 4.385 nmol/d auf 998 nmol/d gesunken. In den folgenden Monaten wurde eine kontinuierliche biochemische und klinische Auflösung des ECS festgestellt.
Etwa 10 Monate nach Beginn der Behandlung mit Vandetanib wurde eine Vergrößerung der Lebermetastasen festgestellt, die mit erhöhten Werten von Calcitonin, CEA und Cortisol einhergingen. Daher wurde die Behandlung auf den selektiven RET-Inhibitor Selpercatinib umgestellt. Innerhalb von fünf Wochen nahmen die Werte von Calcitonin, CEA und Cortisol daraufhin wieder ab.
Drei Monate nach Beginn der Behandlung mit Selpercatinib war außerdem eine Abnahme der Leber- und Milzläsionen sowie der zervikalen und mediastinalen Lymphadenopathie zu verzeichnen. Nach 6 Monaten kam es zu einem weiteren Rückgang der Tumorlast und zu einer Verbesserung von Calcitonin, CEA und ACTH. Bei der letzten Nachuntersuchung des Patienten zehn Monate nach Beginn der Selpercatinib-Behandlung betrug sein morgendlicher Cortisolspiegel (nach 24-stündiger Gabe von Hydrocortison) 280 nmol/L (120-620 nmol/L), und das Cortisol im 24-Stunden-Urin betrug 52 nmol/d (normal <230 nmol/d).
