Hintergrund
Patienten, die an einer akuten myeloischen Leukämie erkrankt sind, erreichen häufig nach erfolgreicher Therapie eine Remission. Nichts desto trotz sterben sie häufig an einem Rezidiv. Hierfür verantwortlich gemacht werden Chemotherapie-resistente leukämische Stammzellen.
Diese leukämischen Stammzellen werden über ihre Fähigkeit definiert, eine Leukämie in immungeschwächten Mäusen zu induzieren. Unklar ist bisher jedoch, wie sich die Stammzellen der Immunabwehr entziehen können.
Zielsetzung
Die Arbeitsgruppe um Paczulla untersuchte, wie es Chemotherapie-resistenten Leukämie-Stammzellen gelingt, der Immunabwehr zu entgehen.
Methodik
Für die Studie wurden Leukämiezellen von 177 AML-Patienten untersucht. Die Arbeitsgruppe nutzte für ihre Untersuchungen humane AML-Xenografts sowie syngene Leukämie-Mausmodelle.
Ergebnisse
In der vorliegenden Studie konnten die Autoren zeigen, dass die Stammzellfähigkeit von Leukämiezellen und die Fähigkeit zur Immunevasion eng miteinander verbunden sind. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass Liganden des Gefahrenmelders NKG2D auf einem Großteil der AML-Zellen, aber nicht auf den leukämischen Stammzellen, exprimiert werden. NKG2D ist ein kritischer Mediator der Antitumor-Immunität der zytotoxischen Lymphozyten wie beispielsweise Natürliche Killer-Zellen (NK-Zellen). AML-Zellen mit Stammzelleigenschaften können daher aufgrund ihrer fehlenden NKG2D-Liganden-Expression sowohl bei CD34+ als auch CD34- AML isoliert werden.
AML-Zellen ohne Stammzelleigenschaften, die also NKG2D-Liganden exprimieren, können durch NK-Zellen eliminiert werden. NKG2D-Liganden-negative leukämische Zellen, die bei dem gleichen Individuum isoliert wurden, können hingegen der Elimination durch NK-Zellen entgehen.
„Ein solcher Zusammenhang zwischen Stammzell-Eigenschaften und der Fähigkeit, dem Immunsystem zu entkommen, war bislang nicht bekannt", erklärt Claudia Lengerke, eine der Autorinnen der Studie. „Ein wesentlicher Mechanismus dieser selektiven Immunresistenz in Stammzellen ist offenbar die Unterdrückung von Gefahrensignalen wie den NKG2D-L-Proteinen auf der Zelloberfläche", führt zudem ihr Coautor Helmut Salih an.
Diese NKG2D-Liganden-negativen AML-Zellen weisen eine unreife Morphologie auf und zeigen molekulare und funktionale Stammzellfähigkeits-Charakteristika. Ferner können sie eine re-transplantierbare Leukämie initiieren und zeigen eine Resistenz gegenüber Chemotherapien.
Die Autoren konnten zeigen, dass für diesen Immunevasionsmechanismus die Poly-ADP-Ribose-polymerase 1 (PARP1) verantwortlich ist. Sie unterdrückt die Expression de NKG2D-Liganden. Die genetische oder pharmakologische Inhibition der PARP1 führt folglich zur Induktion von NKG2D-Liganden auf der Oberfläche von leukämischen Stammzellen. Bei gesunden Zellen oder vor-leukämischen Zellen ist dies nicht der Fall. Dies kann man sich mit Hilfe von PARP1-Inhibitoren zu Nutze machen: Folgte der Gabe von PARP1-Inhibitoren ein Transfer mit polyklonalen menschlichen NK-Zellen, wurde die Leukämogenese bei Mäusen unterdrückt.
Fazit
Die Studienautoren erklären: „Unsere Ergebnisse zeigen, wie die Krebsstammzellen das Immunsystem raffiniert austricksen. Die Aufklärung des dahinterstehenden Mechanismus ermöglicht es nun, zum Gegenschlag auszuholen". Aus den Studienergebnissen ergibt sich die Möglichkeit die Leukämiestammzellen durch eine Kombination aus PARP-Inhibitoren und aktiven NK-Zellen zu bekämpfen. Diesem Gedanken gehen die Wissenschaftler nun in einer weiteren Studie nach.
