Im Rahmen der Phase-II-Studie NCI9673 wurde daher bei Patienten mit einem refraktären metastasierten Plattenepithelkarzinom des Analkanals die Kombination des Antikörpers Ipilimumab gegen den Checkpoint CTLA-4 mit dem Antikörper Nivolumab gegen den Checkpoint PD-1 mit Nivolumab alleine verglichen [1]. Wie Professor Dr. Van K. Morris vom MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas in Houston berichtete, war im Teil A der Studie mit einer Nivolumab-Monotherapie bei 24% der Patienten mit einem nicht resektablen oder metastasierten Analkarzinom ein Ansprechen erreicht worden [2]. Das war die erste prospektive Studie zur Immuntherapie in dieser Situation überhaupt, betonte Morris. Anlässlich des 25th World Congress on Gastrointestinal Cancer in Barcelona stellte er die Ergebnisse des Teils B der Studie mit der kombinierten Immuntherapie vor.
Vergleich von Ipilimumab-Nivolumab mit Nivolumab-Monotherapie
In diesem Studienteil wurden 100 Patienten, die wegen eines nicht resektablen oder metastasierten Analkarzinombereits mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten, in zwei Behandlungsarme randomisiert. Alle erhielten Nivolumab in einer Dosis von 480 mg i.v. alle vier Wochen.
Die 48 Patienten der Kombinationsgruppe wurden zusätzlich alle acht Wochen mit Ipilimumab in einer Dosis von 1 mg/kg i.v. behandelt. Primärer Endpunkt der Phase-II-Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten die radiologisch beurteilte Ansprechrate (RR), das Gesamtüberleben (OS) und unerwünschte Ereignisse (UE) des Grads ≥3.
Kein signifikanter PFS-Unterschied
Die mediane Beobachtungsdauer der Auswertung, die Morris vorstellte, betrug 21,8 Monate. Die kombinierte Immuntherapie verbesserte das PFS, ohne dass der Unterscheid eine statistische Signifikanz erreichte. Das mediane PFS lag mit Nivolumab alleine bei 2,9 Monaten, mit Ipilimumab plus Nivolumab bei 3,7 Monaten. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,80, das 95% Konfidenzintervall (KI) überschritt die 1 (0,52–1,2; p=0,16).
Ähnlich gute Krankheitskontrolle
Auf Nivolumab alleine sprachen 17,4% der Patienten an, auf die kombinierte Immuntherapie 21,5% (p=0,89). Die Krankheitskontrollrate in den beiden Studienarmen unterschied sich wenig (Nivolumab: 43,5%, Nivolumab/Ipilimumab: 47,6%).
In beiden Studienarmen gab es einige Patienten, die sehr anhaltend auf die jeweilige Immuntherapie ansprachen, betonte Morris. Das mediane OS war mit 20,0 Monaten im Arm mit kombinierte Immuntherapie numerisch länger als im Nivolumab-Monotherapie-Arm (15,4 Monate). Auch dieser Unterschied war aber nicht statistisch signifikant (HR 0,86; 95% KI 0,51–1,47; p=0,59).
Kombination toxischer
Von UE des Grads ≥3 waren mit Nivolumab/Ipilimumab mehr Patienten betroffen als mit Nivolumab alleine (n=12 vs. n=6). Unter der kombinierten Immuntherapie kam es auch zu einer UE des Grads 5: Ein Patient verstarb an einer behandlungsassoziierten schweren Pneumonitis. UE eines Grads 4 traten ebenfalls nur unter der kombinierten Immuntherapie auf (drei Fälle von Hyperglykämien und ein Patient mit einer diabetischen Ketoazidose).
Weitere Analysen geplant
Die kombinierte Immuntherapie führte bei vorbehandelten Patienten mit einem nicht resektablen oder metastasierten Analkarzinomzu einem numerisch, aber nicht signifikant verbesserten PFS und OS bei deutlicher Zunahme an Toxizität gegenüber Nivolumab alleine.
Die Studiengruppe plant korrelative Analysen, um die Patienten zu charakterisieren, die auf eine einfache oder kombinierte Immuntherapie ansprechen, um entsprechend zukünftige Studien planen zu können. Morris betonte, wie wichtig solche öffentlich geförderten Studien bei seltenen Tumor-Entitäten sind, um in Situationen, in denen effektive Therapien fehlen, neue Behandlungsansätze zu entwickeln.
Die Studie NCI9673 ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT02314169 registriert. Sie wurde vom US-amerikanischen National Cancer Institute (NCI) finanziert.
