Knochenmetastasen sind eine häufige und schwerwiegende Komplikation bei malignen Erkrankungen. Autopsiestudien zeigen, dass bis zu 70 % der an Mammakarzinom oder Prostatakrebs verstorbenen Patienten Knochenmetastasen aufwiesen. Diese sind mit erheblichen lokalen und systemischen Belastungen verbunden, unter anderem mit Schmerzen, Frakturen und hämatologischen Komplikationen. Eine der klinisch relevantesten Begleiterscheinungen ist die Anämie, deren Pathomechanismus bislang nur unzureichend verstanden war.
Untersuchung der Tumor-Mikroumgebung im Knochenmark
Eine Arbeitsgruppe an der Princeton University und dem Ludwig Institute for Cancer Research, USA, untersuchte die Ursachen der Anämie bei Knochenmetastasen. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift 'Cell' veröffentlicht.
Mithilfe von In-vivo-Nischenmarkierungen in Mausmodellen und hochauflösender Einzelzell-RNA-Sequenzierung wurde das Knochenmark systematisch kartiert. Ergänzend erfolgte eine Analyse humaner Knochenmetastasen verschiedener Tumorarten. Ziel war die Identifizierung zellulärer Interaktionen zwischen Tumorzellen und dem hämatopoetischen Knochenmarkmilieu.
Rolle spezialisierter Makrophagen in der Erythropoese
Unter physiologischen Bedingungen übernehmen sogenannte Erythroblasten-Insel-(EBI-)Makrophagen eine zentrale Funktion in der Erythropoese. Sie liefern Eisen an Erythroblasten, um die Hämoglobinproduktion und die terminale Ausreifung roter Blutkörperchen zu ermöglichen. Diese Makrophagen sind charakterisiert durch die Expression der Oberflächenproteine VCAM1, CD163 und CCR3.
Umprogrammierung der Makrophagen durch Tumorzellen
Die Studie konnte zeigen, dass EBI-Makrophagen im Knochenmetastasen-Nischenmilieu stark angereichert sind und ihre Funktion nicht mehr den Erythroblasten, sondern den Tumorzellen zur Verfügung stellen. Tumorzellen locken Makrophagen durch Signalmoleküle an und nutzen deren Eisenexport für die eigene Versorgung.
Daraus ergeben sich zwei wesentliche Konsequenzen: Zum einen wird die Eisenverfügbarkeit für Erythroblasten reduziert, wodurch die Erythropoese gehemmt wird. Zum anderen fördert die Umleitung des Eisenflusses die metabolische Anpassungsfähigkeit der Tumorzellen.
Anämie durch gestörte Erythropoese
Die Unterbrechung der physiologischen Eisenversorgung führt zu einer Blockade in der Erythrozytenreifung. Insbesondere der Schritt der Nukleusexpulsion, bei dem der Zellkern aus den Erythroblasten ausgestoßen wird, wird nicht mehr adäquat unterstützt. Dies resultiert in einer verminderten Anzahl funktioneller Erythrozyten und damit in einer Anämie, wie sie klinisch häufig bei Knochenmetastasen beobachtet wird.
Hämoglobinexpression als Überlebensstrategie von Tumorzellen
Zentral war die Beobachtung, dass Tumorzellen in der hypoxischen Knochenmikroumgebung erythroblastische Eigenschaften imitieren. Unter Aktivierung des Transkriptionsfaktors GATA1 exprimieren sie Hämoglobin, insbesondere β-Globin. Diese Nachahmung roter Blutkörperchen ermöglicht es den Tumorzellen, im sauerstoffarmen Milieu zu überleben und weiter zu proliferieren. In humanen Proben korrelierte eine erhöhte HBB-Expression mit einem gesteigerten Risiko für Knochenmetastasen.
Generelles Muster im Knochenmark bei unterschiedlichen Tumorarten
Die Befunde konnten nicht nur in Mausmodellen, sondern auch in humanen Knochenmetastasen unterschiedlicher Tumorarten bestätigt werden, darunter Brustkrebs, Lungen- und Nierenkarzinome. Damit verdeutlicht die Arbeit ein generelles Muster tumorinduzierter Veränderungen im Knochenmark.
Diese Erkenntnisse liefern eine wichtige Grundlage für das Verständnis der Interaktion zwischen Tumorzellen und dem hämatopoetischen Milieu. Um die klinische Relevanz dieser Mechanismen zu klären und mögliche therapeutische Ansätze zu entwickeln, sind weiterführende Untersuchungen notwendig.
