Bronchialkarzinom (Lungenkrebs)

Definition

Bei dem Lungenkarzinom werden kleinzellige von nicht-kleinzelligen Karzinomen (non small cell lung cancer, NSCLC) unterschieden. Die Basis für die Unterscheidung ist die Zellteilungsrate, die bei den nicht-kleinzelligen Karzinomen niedriger ist als bei den kleinzelligen Lungenkarzinomen. Daraus resultierend ist auch die Wachstumsrate bei den nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen niedriger, welches sich auf die Prognose der Erkrankung auswirkt.

Zu dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom gehören vor allem das Plattenepithelkarzinom (30-40%), das Adenokarzinom (25-30%) sowie das großzellige Karzinom (<10%). Das kleinzellige Lungenkarzinom zählt hingegen histologisch gesehen zu den neuroendokrinen Tumoren.

Epidemiologie

Von dem Lungenkarzinom sind häufiger Männer als Frauen betroffen. Eine Ausnahme hiervon bildet das Adenokarzinom, bei dem überwiegend nichtrauchende Frauen betroffen sind. Die Inzidenz der Erkrankung nimmt vor allem ab der 6. Lebensdekade zu, das mittlere Erkrankungsalter bei Frauen liegt bei 69 Jahren bzw. bei Männern bei 70 Jahren. Die Inzidenzrate ist insgesamt leicht rückläufig, hingegen nimmt sie bei den Frauen zu. Die Erkrankung tritt häufiger in Ländern wie Nordamerika und Europa auf und ist seltener in Entwicklungsländern anzutreffen.

Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom macht etwa 85% der Lungenkarzinome aus, während das kleinzellige mit einem Anteil von rund 15% an den Lungenkarzinomen deutlich seltener ist.

Ursachen

Für die Entwicklung eines Lungenkarzinoms sind verschiedene exogene und endogene Risikofaktoren bekannt.

Exogene Risikofaktoren

Rauchen

Rauchen stellt den wohl bekanntesten Risikofaktor für die Entwicklung eines Lungenkarzinoms dar. Die Dauer des Rauchens ist der wichtigste Einflussfaktor, je früher der Mensch zu rauchen beginnt und je länger er raucht, desto höher ist das Risiko für die Entwicklung eines Lungenkarzinoms. Zudem steigt das Risiko mit der Anzahl der gerauchten Zigaretten. Insgesamt sind in Europa ca. 85% der durch Lungenkrebs verursachten Todesfälle durch Rauchen verursacht.

Auch Passivrauchen ist ein nachgewiesener Risikofaktor für die Entwicklung eines Lungenkarzinoms.

Berufliche Karzinogene

Verschiedene Metalle, z. B. Arsen, Chrom, Nickel, Cadmium und Uran sowie polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (v. a. Benzo(a)pyren) stellen Risikofaktoren für die Entwicklung eines Lungenkarzinoms dar. Die berufliche Exposition gegenüber Kanzerogenen ist für ca. 9-15% aller Lungenkrebserkrankungen verantwortlich. Die Latenzzeit zwischen der Exposition mit beruflichen Kanzerogenen und der Entwicklung eines Lungenkarzinoms liegt bei ca. 30-40 Jahren.

Ferner sind auch Chromate und Siliziumdioxid als Kanzerogene bekannt.

Umweltbedingte Faktoren

Ferner erhöhen beispielsweise Feinstaub, Radon/ionisierende Strahlung oder Asbest das Risiko für die Entwicklung eines Lungenkarzinoms.

Im Rahmen der Lungenkrebsentstehung durch berufliche Exposition mit Kanzerogenen sind etliche Berufskrankheiten anerkannt worden, beispielsweise für Asbest, kristallines Siliziumdioxid, ionisierende Strahlung und Arsenverbindungen.

Endogene Risikofaktoren

Als endogene Risikofaktoren sind beispielsweise eine genetische Disposition und positive Familienanamnese bekannt.

Ferner konnte gezeigt werden, dass Vorerkrankungen der Lunge, die mit Narbenbildung bzw. chronisch entzündlichen Prozessen einhergehen, beispielsweise Tuberkulose oder eine Lungenfibrose, mit einem erhöhten Lungenkrebsrisiko assoziiert sind.

Pathogenese

Das Lungenkarzinom entsteht stufenweise. Im Fokus steht zu Beginn die chronisch entzündliche Reizung und die Exposition kanzerogener Noxen. Ein Beispiel einer kanzerogenen Noxe ist Nikotin. Nikotin hemmt die Apoptose und fördert das Tumorwachstum.

Durch mehrere Mutationen entwickelt sich aus einer gesunden Zelle eine Tumorzelle. Im Zentrum stehen aktivierte Onkogene (z. B. das K-ras Gen) bzw. inaktivierte Tumorsuppressorgene (z. B. das p53- oder rb-Gen). Zunächst kommt es nach der Reizung der Zelle zu einer Hyperplasie der Basalzellen. Dann entstehen Plattenepithelmetaplasien und über Zellatypien, -dysplasien kommt es zu einer Entdifferenzierung der Zellen und zur Entstehung des Karzinoms.

Symptome

Ungefähr 90% der Lungenkarzinom-Patienten zeigen initiale Symptome. Das häufigste Symptom ist der Husten. Weitere Symptome sind unter anderem:

• Gewichtsverlust
• Dyspnoe
• Brustschmerzen
• Hämoptysen
• Knochenschmerzen

Vor allem zentrale Lungenkarzinome führen häufiger als periphere Lungenkarzinome zu klinischen Symptomen.  

Bei fortgeschrittener Tumorausdehnung bzw. Lymphknotenbefall können weitere Symptome hinzukommen, die sich aus der Beteiligung nervaler Strukturen, der Brustwand oder viszeralen Strukturen ergeben können. So kann es beispielsweise zu einer Infiltration des N. laryngeus recurrens mit folgender Recurrensparese kommen. Ferner können ein Horner-Syndrom (durch einen Ganglion stellatum-Befall) oder beim Vorliegen einer oberen Einflussstauung ein Vena cava superior-Syndrom auftreten.

Bei einem Drittel der Patienten entstehen durch eine extrathorakale Metastasierung  Symptome. Häufig sind beispielsweise ein Auftreten von Schmerzen im Knochenbereich durch eine ossäre Metastasierung, ein Ikterus bei Lebermetastasen oder auch Krampfanfälle und/oder Verwirrtheit bei zerebralen Metastasen.

Paraneoplastische Syndrome

Im Rahmen einer Lungenkarzinomerkrankung, insbesondere beim kleinzelligen Lungenkarzinom, kann es in der Regel aufgrund ektoper Hormonausschüttung zum Auftreten von multiplen paraneoplastischen Syndromen kommen. Bei ca. 10% der Patienten treten diese auf.

Es besteht keine Korrelation zwischen der klinischen Symptomatik und der Größe des Primärtumors. Die Syndrome können vor der Tumordiagnose, während des Krankheitsverlaufs oder auch als Zeichen eines Rezidivs auftreten. Das Vorliegen eines paraneoplastischen Syndroms schließt die Patienten nicht von einem kurativen Therapieansatz aus.

Es können beispielsweise endokrine Syndrome entstehen, wie das Cushing-Syndrom, eine Hypoglykämie, ein Hyperthyreoidismus oder auch eine Gynäkomastie. Ferner können hämatologische Syndrome auftreten, die z. B. eine chronische Anämie, eine leukämoide Reaktion oder auch eine Koagulopathie bedingen können. Des Weiteren werden neurologische Syndrome beobachtet, wie eine subakute sensorische Neuropathie, eine Myasthenia gravis oder auch eine Enzephalomyelitis. Auch dermatologische paraneoplastische Manifestationen können im Rahmen einer Lungenkarzinomerkrankung entstehen. Zu nennen sind hier beispielhaft ein Erythema multiforme, eine Erythroderma, eine Acanthosis nigricans, eine Urticaria oder auch eine exfoliative Dermatitis. Zusätzlich können skelettale Syndrome wie Trommelschlegelfinger und auch renale Syndrome, etwa eine Glomerulonephritis, bei den Patienten beobachtet werden. Eine Lungenkarzinomerkrankung kann auch Kollagenose-vaskulitische Syndrome wie z. B. eine Dermatomyositis oder eine Vaskulitis bedingen.

Diagnostik

Screening

Zur Früherkennung des Lungenkarzinoms wird gemäß der Leitlinie eine Low-Dose CT-Untersuchung empfohlen. Mit Hilfe dieser sehr sensitiven Untersuchung können auch kleine Lungenrundherde detektiert werden. Die CT-Untersuchung als jährliche Screening-Untersuchung sollte gemäß der Leitlinie asymptomatischen Risikopersonen angeboten werden, die sich im Alter zwischen 55 und 74 Jahren befinden, sowie die eine Raucheranamnese von > 30 Pack Years und <15 Jahren Nikotinkarenz haben.  Dies sollte mit fortlaufender Dokumentation und Befundvergleich und innerhalb eines qualitätsgesicherten Früherkennungsprogramms und an einem zertifizierten Lungenkrebszentrum erfolgen. Die Patienten sollten zudem gleichzeitig an einem Raucher-Entwöhnungsprogramm teilnehmen. Ein Problem beim CT-Screening ist die hohe Rate an falsch positiven Befunden (300 falsch positive Befunde bei 1.000 CT-Untersuchungen). Diese falsch positiven Befunde werden z. T. invasiv abgeklärt, welches ein Risiko für dabei auftretende Komplikationen birgt.

Initiale Diagnostik

Anamnese, körperliche Untersuchung, Labor

Die Diagnostik bei Verdacht auf ein Lungenkarzinom startet mit einer sorgfältigen Anamnese inklusive der körperlichen Untersuchung. Die Anamnese sollte u. a. die Familienanamnese, die Rauchgewohnheiten sowie die berufliche Schadstoffexposition (z. B. Asbest, Chrom) enthalten. Bei der körperlichen Untersuchung sollte ein besonderes Augenmerk auf die Lymphknotenstationen sowie klinische Zeichen der oberen Einflussstauung oder Horner-Syndrom liegen. Die weitere Basisdiagnostik sollte eine Laboruntersuchung und bildgebende Verfahren beinhalten. Die Laboruntersuchung sollte mindestens ein Blutbild inklusive Differentialblutbild, die Erfassung der Elektrolyte, die Leber- und Nierenwerte sowie die Gerinnungsparameter umfassen.

Bildgebung

Als initiales bildgebendes Verfahren wird die Durchführung eines Röntgen des Thorax (p.a. und seitlich) empfohlen. Das Lungenkarzinom zeigt sich hier als Rundherd/Raumforderung, Atelektase, Pleuraerguß oder auch als Mediastinalverbreiterung. Als weitergehende Diagnostik sollte dann eine Spiral CT-Thorax (inklusive der Oberbauchregion bis inklusive Nebennieren) durchgeführt werden.

Bronchoskopie

Zur Diagnosesicherung beim hochgradigen Verdacht auf ein Lungenkarzinom sollte eine Bronchoskopie erfolgen. Die Erfolgsaussichten dieser Untersuchung sind vor allem abhängig von der Größe des Tumors sowie seiner Lokalisation. Insbesondere bei einem zentralen Tumor sind die Erfolgsaussichten einer Gewebesicherung mittels Bronchoskopie günstig. Bei einem peripher gelegenen Tumor mit einem Durchmesser >2cm sollte gemäß der Leitlinie eine transthorakale Nadelaspiration oder eine Bronchoskopie unter radiologischer Kontrolle erfolgen. Hierdurch kann die diagnostische Erfolgsquote gesteigert werden. Bei einem Durchmesser <2cm können eine transthorakale Nadelaspiration oder eine Bronchoskopie mit Navigationsverfahren eingesetzt werden.

Die Differenzierung zwischen einem kleinzelligen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom ist von immenser Wichtigkeit bei der Diagnosestellung, da sich hieraus entscheidende therapeutische Konsequenzen ergeben. Diese Unterscheidung kann mittels Sputumzytologie, zytologischer Beurteilung transthorakaler Feinnadelaspirate sowie bronchoskopisch gewonnener Materialien erfolgen.

Staging

Zur besseren Einschätzung der Therapieempfehlungen und Prognose der Patienten ist ein Staging der Patienten erforderlich. Das Ziel ist die Eingruppierung der Patienten in die aktuell gültige TNM-Klassifikation (8.Auflage, 2017). Im Rahmen der Staging-Untersuchung wird ein CT des Thorax inklusive des Oberbauches durchgeführt. Hierbei werden auch Strukturen wie die Nebennieren oder die Leber mitbeurteilt und auf Metastasen untersucht.

Im Rahmen der Staging-Untersuchungen besitzt auch die MRT ihren festen Platz. Mit Hilfe dieser Untersuchung kann zum einen die Beziehung zwischen dem Karzinom und der Thoraxwand und dem Mediastinum, die Bestimmung des N-Status als auch des M-Status, vor allem die Detektion von Metastasen in den Nebennieren und der Leber sowie von Hirnmetastasen erfolgen.

Eine weitere diagnostische Untersuchung die im Rahmen der Staging -ntersuchung zum Einsatz kommt, ist die Thoraxsonographie, welche vor allem Aussagen über das Vorliegen eines Pleuraergusses oder einer Brustwandinfiltration machen kann.

Auch eine Positronenemissionstomographie (PET) kann zur Abklärung eines Lungenkarzinoms sinnvoll sein. Einen wertvollen Beitrag liefert diese Untersuchung vor allem in der Beurteilung der Dignität der Lungenherde, beim Lymphknoten-Staging sowie der Detektion unerwarteter Fernmetastasen. Aus messtechnischen Gründen sollte die PET Untersuchung nicht bei solitären Rundherden mit einem Durchmesser unter 8-10 mm erfolgen.

Therapie

Die Therapie des Lungenkarzinoms hängt von der Entität, dem Tumorstadium sowie dem Patientenwunsch ab. Es bestehen mehrere Therapiemöglichkeiten.

Operative Therapie

Die operative Therapie in kurativer Absicht ist das Behandlungsverfahren der Wahl bei einem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom. Notwendig für diese Therapieoption ist das Vorhandensein einer adäquaten kardio-pulmonalen Reserve. In der Regel ist die Lobektomie inklusive systematischer ipsilateraler Lymphknotendissektion das durchgeführte Operationsverfahren. In seltenen Fällen kann eine Pneumektomie erforderlich sein.

Die Durchführung der Operation kann entweder offen mittels lateraler Thorakotomie oder mittels minimal-invasiver videoassistierter thorakoskopischer Operationstechnik (VATS) erfolgen. Die VATS kann nicht nur zur Abklärung unklarer Lungenrundherde sondern auch zur Lungenkarzinomresektion eingesetzt werden. Der wichtigste Prognosefaktor scheint vor allem in den frühen Stadium IA bis IIB die Vollständigkeit der Resektion zu sein.

Vor einer geplanten operativen Therapie eines Lungenkarzinoms sollte eine Funktionsbeurteilung der Lunge erfolgen. Bei Patienten >70 Jahren sollte eine sorgfältige Diagnostik und Bewertung von möglichen Komorbiditäten erfolgen. Die perioperative Letalität steigt vor allem bei einem Lebensalter >80 Jahre und hängt ferner ab von dem Tumorstadium, dem Schweregrad sowie der Anzahl von Komorbiditäten sowie der Ausdehnung einer möglichen Lungenresektion. Die Letalität ist besonders hoch nach einer Pneumektomie gegenüber einer Lobektomie.

Chemotherapie

In bestimmten Situationen, insbesondere bei grenzwertig operablen Lungenherden, bei denen eine Tumorverkleinerung und damit Operabilität angestrebt wird, kann eine neoadjuvante Chemotherapie zur präoperativen Tumorreduktion indiziert sein.

Eine adjuvante Chemotherapie ist nach R0-Resektion und systematischer Lymphknotendissektion bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand im Stadium II bzw. IIIA  gemäß der Leitlinie empfohlen. Diese wird vor allem mit Cisplatin-haltigen Schemata durchgeführt. Die Chemotherapie wird häufig gemeinsam mit einer Radiatio durchgeführt.

Bei inoperablen Lungenkarzinomen kann die Chemotherapie im Rahmen einer definitiven Radiochemotherapie erfolgen. Zudem kann eine Chemotherapie im Rahmen einer palliativen Therapie eingesetzt werden. Hier sind neben den Cisplatin-haltigen Schemata  außerdem Target-Therapies (z.B. Tyrosinkinase-Inhibitoren, PD-1- Inhibitoren) im Einsatz. Die Voraussetzung hierfür ist das Vorhandensein bestimmter genetischer Marker.

Immuntherapie

Unter bestimmten Vorraussetzungen, beispielsweise beim Vorhandensein von therapierbaren Mutationen, etwas EGFR oder ROS1, kann Patienten in einem fortgeschrittenen Tumorstadium eine Immuntherapie angeboten werden. Hierfür stehen verschiedene Substanzen zur Verfügung, beispielsweise CTLA4-Inhibitoren wie Ipilimumab, der anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab, der anti-EGFR Antikörper Necitumumab oder auch der anti-PD1 Antikörper Nivolumab. Diese Immuntherapien werden vor allem bei nachgewiesener Treibermutation und fortgeschrittenem Tumorstadium (IV) eingesetzt.
Weitere Informationen sind den Leitlinien zu entnehmen.

Radiatio

Eine Radiatio kann im Rahmen der Therapie eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms bei nicht operablen Patienten zum Einsatz kommen. Ferner ist sie nach inkompletter Resektion indiziert. Außerdem kommt sie im Rahmen einer simultanen Radiochemotherapie zum Einsatz. Beim Vorliegen von Hirn- und/oder Knochenmetastasen kann die Radiatio zur Behandlung der Metastasen zum Einsatz kommen.

Prognose

Die relative 5-Jahres-Überlebensrate (JÜR) für Patienten betrug in Deutschland 2013 16% bei Männern und 21% bei Frauen. Die 5-JÜR hängt maßgeblich vom Stadium der Tumorerkrankung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sowie vom Differenzierungsgrad und histologischen Typ des Tumors ab.

Während die 5-JÜR im Stadium IA für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom noch 69-89% beträgt, sinkt sie auf 24-44% für das Stadium IIIA ab bzw. 5-10% im Stadium IIIB. Im Stadium IV liegt die Überlebenszeit meist bei wenigen Monaten. 65% der Lungenkarzinome sind zum Zeitpunkt ihrer Erstdiagnose nicht mehr operabel. Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom weist im Vergleich zum kleinzelligen Lungenkarzinom eine bessere Prognose auf.

Prophylaxe

Zur Prävention der Entstehung eines Lungenkarzinoms wird ein Verzicht auf aktives Tabakrauchen empfohlen. Ferner sollte Passivrauchexposition vermieden werden. Auch bei schon diagnostiziertem Lungenkarzinom verbessert sich in der Regel die Prognose durch eine Beendigung des Tabakrauchens. Dies konnte beispielsweise bei Lungenkrebs-Patienten vor einer Operation, bei Lungenkrebs-Patienten die sich einer Chemotherapie unterzogen sowie bei Lungenkrebs-Patienten vor einer anstehenden Radiatio gezeigt werden.

Ein zusätzlicher Punkt zur Prophylaxe ist die Einhaltung der gesetzlichen Arbeitsschutzvorschriften. Das Ziel ist hier die berufliche Exposition gegenüber bestimmten Risikofaktoren zu vermeiden. Es gibt daher Verwendungsverbote für bestimmte Substanzen, die krebserzeugende oder erbgutverändernde Eigenschaften besitzen. Darüber hinaus existieren sekundarpräventive Maßnahmen bezüglich berufsbedingter Krebserkrankungen, die aus lebenslangen nach Expositionsende erfolgenden Vorsorgeuntersuchungen bestehen.

Zur Verringerung des Lungenkrebsrisikos durch Radon existieren bautechnische Maßnahmen zur Reduktion der Exposition in Wohnungen. Zudem ist die Indikationsstellung für ionisierende Strahlung im medizinischen Bereich streng geregelt. Des Weiteren empfiehlt die Leitlinie eine gesunde Ernährung, die reich an Früchten und Gemüse ist, zur möglichen Reduktion des Lungenkrebsrisikos.