Prostatakarzinom

Definition

Das Prostatakarzinom (ICD-10 C61) ist eine maligne Zellwucherung des Drüsengewebes der Vorsteherdrüse. Histologisch sind mehr als 98% Adenokarzinome. Deutlich seltener werden neuroendokrine Tumoren, Plattenepithelkarzinome, Lymphome und Urothelkarzinome diagnostiziert. Im Frühstadium sind Prostatakarzinome asymptomatisch. Im weiteren Verlauf weisen Miktionsstörungen, eine Hämaturie und Allgemeinsymptome auf die Erkrankung hin. Die Ursachen von Prostatakrebs sind weitgehend ungeklärt. Als Risikofaktoren gelten Alter, familiäre Veranlagung und Umwelteinflüsse. Die Diagnose erfolgt mittels Tastuntersuchung, PSA-Test, Gewebebiopsie und bildgebenden Verfahren. Therapeutisch stehen mehrere Optionen zur Verfügung. Abhängig vom Stadium der Erkrankung kommen beispielsweise eine operative Entfernung der Prostata, Hormonbehandlungen, Strahlen- und Chemotherapie oder auch die Konzepte der Aktiven Überwachung (Active Surveillance) sowie des abwartenden Beobachtens mit sekundärer symptomorientierter Therapie (Watchful Waiting) infrage. Grundsätzlich gilt: Je früher ein Prostatakarzinom entdeckt wird, umso besser sind die Heilungsaussichten [1,2].

Epidemiologie

Das Prostatakarzinom ist in Deutschland der häufigste maligne Tumor beim Mann. Im Jahr 2019 wurden hierzulande 68.579 Neuerkrankungen diagnostiziert [3]. Die altersstandardisierte Erkrankungsrate ist seit 2011 leicht rückläufig und verlief in den letzten Jahren eher konstant. Die altersstandardisierte Sterberate hat sich bis zum Jahr 2007 kontinuierlich verringert und ist seitdem nahezu stabil [3].

Bei den Krebstodesursachen stellt das Prostatakarzinom beim Mann die dritthäufigste Entität dar. Im Jahr 2019 verstarben in Deutschland 15.040 an einer malignen Prostatahyperplasie. Das entspricht einer altersstandardisierten Sterberate von 18,7 pro 100.000 Einwohner. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate für Prostatakrebs liegt bei 89% [3]. Das heißt, dass etwa neun von zehn Männern mit diagnostiziertem Prostatakrebs nicht an dem Tumor, sondern an einer anderen Ursache sterben.

In den letzten Jahren wurden immer mehr Prostatakarzinome in einem frühen Stadium (UICC I/II) diagnostiziert: aktuell etwa zwei Drittel [3]. Die Stadien-Verschiebung wird auf die Bestimmung des Tumormarkers PSA (Prostataspezifisches Antigen) zurückgeführt.

Weltweite Inzidenz differiert stark

Im Jahr 2020 gab es weltweit schätzungsweise über 1.414.000 neue Fälle von Prostatakrebs. Bei der Inzidenz des Prostatakarzinoms zeigen sich starke globale Unterschiede. Nordeuropa hat die höchste Inzidenzrate, während Süd- und Zentralasien die geringste epidemiologische Belastung aufweisen [4].

In Europa besteht ein Nord-Süd-Gefälle [5]. So hat Schweden eine Inzidenz von 175,2 Erkrankte/100.000 Männer; für Griechenland wird diese mit 34,2 Erkrankte/100.000 Männer angegeben [6]. Im Vergleich mit anderen mitteleuropäischen Ländern liegt Deutschland hinsichtlich der Prostatakrebsinzidenz im unteren Mittelfeld.

Die weltweit höchste Inzidenz mit 185,4 Erkrankte/100.000 Männer findet sich in den USA bei Afroamerikanern [1].

Prostatakrebs ist eine Alterserkrankung

Vor dem 50. Lebensjahr tritt Prostatakrebs nur selten auf. Das Risiko für einen 35-jährigen Mann, in den nächsten zehn Jahren zu erkranken, liegt bei unter 0,1%, das eines 75-jährigen Mannes hingegen bei etwa 6% [3]. 2018 lag das Erkrankungsalter im Mittel bei 71 Jahren [5].

Ursachen

Über die Ursachen der Entstehung eines Prostatakarzinoms und die den Verlauf beeinflussenden Faktoren ist weitgehend nichts bekannt. Allerdings gibt es Merkmale, die das Erkrankungsrisiko verstärken. Der wichtigste Risikofaktor für das Auftreten eines Prostatakarzinoms ist das Alter [1,3,5]. Aufgrund der immer höheren Lebenserwartung ist langfristig mit einem Anstieg an Prostatakarzinomen zu rechnen.

Weitere starke Risikofaktoren sind eine positive Familienanamnese, genetische Aspekte und die ethnische Zugehörigkeit. Überdies scheinen Umweltfaktoren eine Rolle zu spielen [4].

Positive Familienanamnese

Bei etwa 20% der erkrankten Männer findet sich eine positive Familienanamnese. Männer, deren Brüder und/oder Väter an Prostatakrebs erkrankt sind/waren, haben ein mehr als doppelt so hohes Risiko, im Laufe ihres Lebens ebenfalls ein Prostatakarzinom zu entwickeln [1]. Das relative Erkrankungsrisiko liegt für jeglichen erstgradigen Verwandten bei 2,5–4,3% [8,9].

Weitere Faktoren, die das relative Prostatakrebsrisiko erhöhen, sind [1]:

• jüngeres Alter betroffener Familienmitglieder
• hohe genetische Übereinstimmung zum betroffenen Familienmitglied
• steigende Anzahl individuell betroffener Familienmitglieder

Genetische Aspekte

Rund 15% der Patienten mit einem Prostatakarzinom haben eine Keimbahnmutation – Risikogene sind BRCA2 (4,5%), CHEK2 (2,2%), ATM (1,8%) und BRCA1 (1,1%) [10].

Ebenso können Mutationen in den Genen RAD51D, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, HOXB13, BRIP1 oder PALB2 zu einem erblichen Prostatakarzinom führen [11].

Ethnische Zugehörigkeit

Die Inzidenz des Prostatakarzinoms zeigt global ein signifikantes Ost-West-Gefälle zugunsten des asiatischen Raumes und innerhalb Europas ein Nord-Süd-Gefälle zugunsten südeuropäischer Länder [1].

Männer schwarzafrikanischen Ursprungs erkranken häufiger an einem Prostatakarzinom als Europäer und weiße Nordamerikaner. Am seltensten sind Asiaten betroffen [3,5].

Komorbiditäten

Das metabolische Syndrom wurde mit dem Risiko der Entwicklung einer malignen Prostatahyperplasie, einer hochgradigen Erkrankung und einer ungünstigen Prognose in Verbindung gebracht [4]. Darüber hinaus scheinen sich chronische Entzündungen der Prostata und sexuell übertragbare Erkrankungen negativ auf das Prostatakrebsrisiko auszuwirken [3,5].

Lebensstil- oder umweltbezogenen Faktoren

Zu lebensstil- oder umweltbezogenen Risikofaktoren gibt es nur wenig gesicherte Erkenntnisse. Zigarettenrauchen und Adipositas können die karzinomspezifische Sterblichkeit erhöhen [4]. Ein normales Gewicht und ausreichende Bewegung verringern möglicherweise das Prostatakarzinom-Risiko [3,5].

Ob sich fettreiche Nahrungsmittel und Fleischprodukte, eine fischfreie Kost oder ein Selenmangel negativ auf das Prostatakrebsrisiko auswirken, konnte kausal noch nicht bestätigt werden. Ebenso wenig ist gesichert, ob eine pflanzenreiche Ernährung mit einem hohen Gehalt an Phytoöstrogenen, Lycopin, Isoflavonen und anderen sekundären Pflanzenstoffen vor Prostatakarzinomen schützt.

5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren

Die Behandlung mit 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren (5-ARI) kann das Prostatakrebs-Risiko reduzieren. Das wurde durch die randomisierten kontrollierten Studien PCPT (für Finasterid) [12⁠–14] und REDUCE (für Dutasterid) belegt [15]. In Deutschland sind 5-ARI zur Prävention des Prostatakarzinoms nicht zugelassen.

Pathogenese

Wie bei allen malignen Gewebsveränderungen kommt es auch beim Prostatakarzinom zu DNA-Mutationen und veränderten Apoptose-Eigenschaften. Im Gegensatz zu anderen Malignomen zeigt Prostatakrebs jedoch keine typische Adenom-Karzinom-Frequenz und auch kein klassisches Mutationsmuster. Vielmehr werden heterogene Punktmutationen, Allel- und Chromosomen-Verluste sowie Polyploidie beobachtet. Im metastasierten Verlaufsstadium sind dann auch klassische Tumorsuppressorgene wie TP53 von Deletionen oder Mutationen betroffen.

Die derzeit gängige Theorie der Pathogenese des Prostatakarzinoms geht von einer zweiphasigen malignen Transformation aus, bei der eine nichtandrogen-sensitive von einer androgen-sensitiven Phase unterschieden wird. In der nichtandrogen-sensitiven Phase stören Gen-Mutationen, oxidative DNA-Schäden und Karzinogene die Differenzierung und Proliferation der Prostatazellen. Das mündet zunächst in einer proliferativen inflammatorischen Atrophie (PIA) des Prostataepithels mit chronischen Entzündungsreaktionen. Gestörte Apoptose-Verhältnisse beeinträchtigen den programmierten Zelltod. Darauf folgt der androgen-sensitive Schritt, bei dem epigenetische Inaktivierungen bestimmter Tumorsuppressorgene das Missverhältnis zwischen Proliferation und Apoptose weiter erhöhen – eine prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN) entsteht. Aufgrund eines gestörten Androgenrezeptor-Signalwegs im entarteten Gewebe kommt es zum unkontrollierten Wachstum und einer Differenzierung von Prostatakarzinomzellen.

Neben Androgenrezeptoren sind Östrogene und ihre Rezeptoren an der Entstehung und Progression des Prostatakarzinoms beteiligt. Die Prostata beherbergt zwei Östrogenrezeptor-Typen. Der Östrogenrezeptor alpha (ERα) wird im Prostatastroma und in der Basalzellschicht exprimiert; letztere ist androgen-unabhängig und enthält das Proliferations- und Stammzellkompartiment des Prostataepithels. Der Östrogenrezeptor beta (ERβ) wird vor allem in den androgen-abhängigen und PSA-produzierenden (sekretorischen) Zellen des Prostataepithels gebildet. Bei der Kanzerisierung verlagert sich die Proliferationsaktivität aus der Basalzellschicht (Proliferationskompartiment) in den sekretorischen Zelltyp (Differenzierungskompartiment). Gleichzeitig wird im transformierten sekretorischen Epithel der programmierte Zelltod behindert.

Erkrankungsverlauf

Im Erkrankungsverlauf geht ein vormals lokal begrenztes Prostatakarzinom in ein fortgeschrittenes Tumorstadium mit lokaler Invasion und anschließend in ein metastasiertes Prostatakarzinom über. Metastasen siedeln sich zunächst in den Lymphknoten des Beckens, dann in anderen Organsystemen an. Mit Abstand am häufigsten betroffen sind die Knochen von Wirbelsäule, Thorax und Becken. Seltener finden sich Metastasen in Leber, Lunge und Gehirn.

Lokalisation

Anhand des anatomischen Prostatamodells nach McNeal [16,17] wird die Prostata in drei Zonen eingeteilt, die [1]:

• zentrale Zone (10% der Prostatakarzinome)
• Transitionalzone (15–20% der Prostatakarzinome, meist sogenannte inzidente Karzinome)
• periphere oder posterolaterale Zone, die den unteren bis hinteren (rektalen), äußeren Anteil der Drüse bildet (70–75% der Prostatakarzinome, manifeste Karzinome)

Symptome

Spezielle Anzeichen, die auf ein Prostatakarzinom hindeuten, gibt es nicht. Zu Beginn der Erkrankung verspüren die Betroffenen in der Regel keine Symptome. Werden Prostatakarzinome im Frühstadium entdeckt, ist das meist auf Früherkennungs- oder Vorsorgeuntersuchungen zurückzuführen.

Spätstadium

Prostatatypische Beschwerden werden üblicherweise erst im Spätstadium wahrgenommen, wenn sich der Tumor invasiv ausgebreitet oder Metastasen gebildet hat. Dazu gehören [2]:

• Miktionsbeschwerden wie vermehrter Harndrang (insbesondere nachts), verzögerter Beginn beim Wasserlassen, schwacher oder unterbrochener Harnfluss, Pollakisurie, Algurie, Strangurie und Anurie
• Hämaturie, Hämatospermie
• schmerzhafte und/oder verminderte Ejakulation
• erektile Dysfunktion oder Impotenz
• Dyspareunie
• schmerzhafte Defäkation
• Schmerzen im unteren Rückenbereich, in Becken, Hüften oder Oberschenkeln

Hinter vielen der genannten Symptome steht eine benigne Prostatahyperplasie (BPH) oder aber Entzündungen bzw. Infektionen der ableitenden Harnwege und/oder Geschlechtsorgane. Dennoch sollten die Beschwerden grundsätzlich ärztlich abgeklärt werden.

Anzeichen einer Metastasierung

Mitunter bleiben Prostatakarzinome bis zum Auftreten von Metastasen unauffällig (okkultes Prostatakarzinom). In dem Fall können vertebrale, lumbosakrale und thorakale Schmerzen oder Schmerzen in der Beckenregion die ersten Anzeichen sein.

Sind Knochen oder Wirbelsäule metastatisch durchsetzt, sind Spontanfrakturen sowie spinale Kompressionssyndrome (zum Beispiel ein Cauda-equina-Syndrom) denkbar. Lymphödeme in den unteren Extremitäten oder skrotale Lymphansammlungen können als Folge ausgeprägter iliakaler Lymphknotenmetastasen auftreten.

Pulmonale und pleurale Metastasen äußern sich mit Dyspnoe und Husten. Für Lebermetastasen sind Ikterus und Pruritus hinweisgebend. Allgemeinsymptome bei Metastasierung sind wie bei jedem Karzinom ungewollter Gewichtsverlust, abfallende Leistungsfähigkeit, Anämie und Nachtschweiß.

Diagnostik

Die wichtigsten Diagnoseparameter bei Verdacht auf Prostatakarzinom sind neben der Anamnese, die digital-rektale Untersuchung (DRU), der PSA-Wert, die Prostatabiopsie und bildgebende Verfahren.

Gemäß der aktuellen S3-Leitlinie „Prostatakarzinom“ wird folgendes Diagnose-Management empfohlen [1]:

Tastuntersuchung

Die digital-rektale Untersuchung ist Basisdiagnoseparameter bei Verdacht auf Prostatakrebs. Karzinomverdächtig sind vor allem harte, derbe, knotige Tastbefunde bei schmerzloser Prostata sowie ausgedehnte Auffälligkeiten an der Außenseite der peripheren Zone.

PSA-Wert

Zusätzlich zur DRU wird der PSA-Wert bestimmt. Im Gegensatz zur Früherkennung werden die Kosten für die Laboruntersuchung bei Karzinomverdacht von der GKV übernommen.

Bildgebende Verfahren und Erstbiopsie

Die DRU kann durch eine transrektale Ultraschalluntersuchung ergänzt werden.

Eine kontrastverstärkte Ultraschalluntersuchung wird von der Leitlinie nicht zur Primärdiagnostik empfohlen, ebenso wenig die Ultraschall-Elastografie, die computergestützte Sonografie (Histoscanning) und die Positronen-Emissions-Tomographie, kombiniert mit einer Computertomographie (PET/CT).

Eine Magnetresonanztomografie (MRT) der Prostata soll gemäß der Leitlinie multiparametrisch (mpMRT) entsprechend den aktuellen Qualitätsstandards durchgeführt werden. Karzinomsuspekte Herde gilt es zu biopsieren. Zusätzlich zur mpMRT-gezielten Gewebeentnahme sollte im Rahmen der Erstbiopsie eine systematische Biopsie erfolgen. So sind bessere Detektionsraten als mit den jeweiligen Methoden allein zu erreichen.

Rebiopsie

Bei fortbestehendem Karzinomverdacht trotz einer negativen systematischen Biopsie ohne vorherige mpMRT sollte diese nachgeholt werden. Bei negativem Rebiopsie-Befund und gleichbleibenden klinischen Parametern (DRU und PSA) sind keine weiteren invasiven Interventionen notwendig.

Patienten, die eine „Aktive Überwachung“ (Active Surveillance) erwägen, sollen vor Indikationsstellung eine den geltenden Qualitätsstandards entsprechende mpMRT erhalten. Verdächtige Areale (PI-RADS 3–5) sind gezielt zu biopsieren.

Staging

Zur Stadieneinteilung des Prostatakarzinoms wird die aktuelle UICC-Klassifikation von der Internationalen Vereinigung gegen Krebs (Union Internationale Contre le Cancer) herangezogen. Aus der Kombination der Angaben zu T (Größe und Ausbreitung des Primärtumors), N (Lymphknotenmetastasen) und M (Vorhandensein von Fernmetastasen) ergibt sich ein UICC-Stadium von I bis IV, wobei Stadium IV das am weitesten fortgeschrittene Stadium ist.

Es ergibt sich folgende Einteilung:

• T1: lokal begrenztes Prostatakarzinom, Tumor klinisch nicht erkennbar, negativer Tast- und Sichtbefund
  o T1a: maligne Zellen in <5% des Probenmaterials nachweisbar
  o T1b: maligne Zellen in >5% des Probenmaterials nachweisbar
  o T1c: Prostatakarzinom-Zellen in Stanzbiopsie bei nicht-tastbarem Tumor
• T2: lokal begrenztes Prostatakarzinom, Tumor bleibt auf die Prostata beschränkt, Kapsel intakt
  o T2a: Befall von <50% eines Seitenlappens
  o T2b: Befall von >50% eines Seitenlappens
  o T2c: Befall beider Seitenlappen
• T3: lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom, extraprostatisches Tumorwachstum, Kapselpenetration
  o T3a: extrakapsuläre Tumorausdehnung
  o T3b: Tumorinfiltration der Samenblasen
• T4: lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom, Infiltration von Nachbarorganen über die Samenblase hinaus (zum Beispiel Rektum, Anus, Beckenwand oder Harnblase)
• N1: fortgeschrittenes bzw. metastasiertes Prostatakarzinom, lokoregionärer Lymphknotenbefall
• M1: fortgeschrittenes bzw. metastasiertes Prostatakarzinom, Fernmetastasen
  o M1a: extraregionäre Lymphknotenmetastasen
  o M1b: ossäre Metastasierung
  o M1c: andere Fernmetastasen

Die Stadien T1–2 N0 M0 werden unter der Bezeichnung „lokal begrenztes Prostatakarzinom“ zusammengefasst. Das „lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom“ umfasst die Stadien T3–4 N0 M0. Die Stadien N1und/oder M1 beschreiben ein „fortgeschrittenes bzw. metastasiertes Prostatakarzinom“.

Gleason-Score

Das Gleason-Graduierungssystem (Gleason-Score) ist neben der TNM-Klassifikation und dem PSA-Wert der wichtigste prognostische Parameter beim Prostatakarzinom. Er basiert auf der histologischen Beurteilung der Drüsenmorphologie der Prostata und lässt Rückschlüsse auf den Entdifferenzierungsgrad der Tumorzellen und somit die Aggressivität des Tumors zu. Die Zahlen reichen von 3–5 (Grad 1 und 2 sollten nicht mehr verwendet werden). Je höher der Wert ist, umso höher ist auch der Grad der Entdifferenzierung der Zellen (Gleason-Grade). Grad 3 umfasst kleine ungleichmäßige Drüsen, Grad 5 beschreibt die am schlechtesten differenzierten Tumoren, Grad 4 liegt dazwischen.

Zur Berechnung des Gleason-Scores werden zwei Grade addiert.

• Nach radikaler Prostatektomie wird der Gleason-Score aus der Summe der beiden häufigsten Gleason-Grade ermittelt (most and second most). Bei nur einem Wachstumsmuster wird der vorliegende Grad verdoppelt.
• Nach einer Prostatastanzbiopsie fasst man den häufigsten und den am schlechtesten differenzierten Gleason-Grad zusammen (most and worst).

Der Gleason-Score 6 (3+3) beschreibt die am besten differenzierten Tumoren, 10 (5+5) stellt die schlechteste Kombination dar.

Kein Gleason-Score soll erstellt werden bei [1]:

• konservativ vortherapiertem gewöhnlichem Karzinom
• adenosquamösem und Plattenepithelkarzinom
• Urothelkarzinom
• Basalzellkarzinom
• kleinzelligem Karzinom

Risikostratifizierung nach D‘Amico

Fortgeschrittene Prostatamalignome sind grundsätzlich Hochrisikotumoren. Das Gefahrenpotenzial von lokal begrenzten Prostatakarzinomen wird üblicherweise nach D‘Amico bewertet und wie folgt eingestuft:

• niedriges Risiko: PSA ≤10 ng/ml und Gleason-Score 6 und cT-Kategorie 1c, 2a
• mittleres Risiko: PSA >10 ng/ml bis 20 ng/ml oder Gleason-Score 7 oder cT-Kategorie 2b
• hohes Risiko: PSA >20 ng/ml oder Gleason-Score ≥8 oder cT-Kategorie 2c

Früherkennung von Prostatakarzinom

Damit ein Prostatakarzinom frühzeitig und möglichst noch vor der Metastasierung erkannt wird, gibt es in Deutschland ein Früherkennungsprogramm. Dies können Männer ab 45 Jahren einmal jährlich als Leistungen der gesetzlichen Krankenkasse (GKV) in Anspruch nehmen [1]. Das gesetzliche Leistungsangebot beinhaltet ein Beratungsgespräch, die Frage nach Beschwerden oder anderen gesundheitlichen Veränderungen, die Untersuchung der äußeren Geschlechtsorgane sowie die Tastuntersuchung der Prostata und der Lymphknoten.

Die aktuelle S3-Leitlinie „Prostatakarzinom“ empfiehlt folgende Vorgehensweise [1]:

Beratung

Im Rahmen der Früherkennung sollen Männer ergebnisoffen über die Vor- und Nachteile eines solchen Screenings beraten werden, insbesondere über die Aussagekraft von positiven und negativen Testergebnissen, Überdiagnosen und Übertherapien sowie über gegebenenfalls erforderliche weitere Maßnahmen.

PSA-Wert

Männer, die nach der Beratung eine Früherkennungsuntersuchung wünschen, soll die Bestimmung des PSA-Werts angeboten werden – allerdings als „individuelle Gesundheitsleistung“ (IGeL). PSA ist die Abkürzung für das prostataspezifische Antigen, das fast ausschließlich in der Prostata produziert wird und somit organ- bzw. gewebespezifisch ist. Ein erhöhter PSA-Wert erfordert unter bestimmten Umständen weitere Kontrollen und ggf. eine invasive Diagnostik.

Digital-rektale Untersuchung

In der Früherkennung kann zusätzlich eine digital-rektale Untersuchung (DRU) als Kassenleistung erfolgen. Als alleinige Untersuchung wird sie zur Früherkennung nicht empfohlen.

Prostatabiopsie bei auffälligen Früherkennungsbefunden

Eine Prostatabiopsie ist anzuraten, wenn mindestens eins der folgenden Kriterien vorliegt:

• kontrollierter PSA-Wert von ≥4 ng/ml bei der erstmaligen Früherkennungskonsultation unter Berücksichtigung von Einflussfaktoren
• karzinomverdächtiges Ergebnis bei der DRU
• auffälliger PSA-Anstieg (ohne Wechsel des Bestimmungsverfahrens)

Vor der Untersuchung ist eine eingehende Information über den Nutzen, die Risiken und mögliche Konsequenzen der Untersuchung obligat.

Eine Stanzbiopsie soll unter transrektal-sonografischer Kontrolle und unter Antibiotikaschutz erfolgen. Eine lokale infiltrative Anästhesie ist empfohlen. In der Regel werden zehn bis zwölf Gewebezylinder entnommen und histopathologisch untersucht.

Eine weitere Biopsie ist innerhalb von sechs Monaten anzuraten bei:

• ausgedehnter High-Grade-PIN in mindestens vier Gewebeproben
• atypischer mikroazinärer Proliferation (Atypical Small Acinar Proliferation [ASAP])
• isoliertem intraduktalen Karzinom der Prostata (Intraductal Carcinoma of Prostate [IDC-P])
• suspektem PSA-Wert bzw. PSA-Verlauf

Bildgebende Verfahren

Bildgebende Verfahren empfiehlt die Leitlinie in der Früherkennungsuntersuchung nicht.

Therapie

Die Therapie des Prostatakarzinoms richtet sich nach dem Wunsch des Patienten und ist abhängig vom Ausmaß und Stadium der Erkrankung sowie dem Alter und Allgemeinzustand des Patienten. Die folgenden Empfehlungen entsprechen der aktuellen S3-Leitlinie „Prostatakarzinom“ [1].

Therapie des nicht metastasierten Prostatakarzinoms

Therapieplanung und Aufklärung

Patienten mit einem lokal begrenzten, klinisch nicht metastasierten Prostatakarzinom sollen über unterschiedliche Therapiemethoden aufgeklärt werden. Dazu gehören:

• eine zeitnahe lokale Therapie mit kurativer Intention
• das Konzept der „Aktiven Überwachung“ (Active Surveillance)
• abwartendes Verhalten/langfristige Beobachtung und sekundäre symptomorientierte Therapie (Watchful Waiting)

Tumoren im Frühstadium werden häufig mit der Active Surveillance-Strategie behandelt. Alternativ kann die Prostata operativ entfernt (radikale Prostatektomie) und/oder eine Radiotherapie (perkutane Strahlentherapie oder Brachytherapie) durchgeführt werden.

Zu den nicht kurativ intendierten palliativen Behandlungsstrategien zählen Watchful Waiting (WW) und die Androgendeprivation sowie medikamentöse, operative und Bestrahlungsmaßnahmen zur Symptomvorbeugung und -behandlung.

Folgende Faktoren sind bei der Entscheidung ausschlaggebend und vom behandelnden Arzt zu beachten:

• Präferenz des Patienten
• eingeschränkte Lebenserwartung durch Alter oder Komorbiditäten
• Erkrankung mit hohem Progressionsrisiko

Active Surveillance

Wird sich für eine die Strategie der Aktiven Überwachung entschieden, sollen folgende Parameter gegeben sein:

• PSA-Wert ≤10 ng/ml
• Gleason-Score ≤6
• cT1 und cT2a
• Tumor in ≤2 Stanzen bei leitliniengerechter Entnahme von 10–12 Stanzen
• ≤50% Tumor pro Stanze

Zur Verlaufsbeurteilung werden der PSA-Wert, die digitale-rektale Untersuchung, Biopsien und bildgebende Verfahren herangezogen.

Radikale Prostatektomie

Die radikale Prostatektomie ist eine primäre Therapieoption für Patienten mit klinisch lokal begrenztem Prostatakarzinom (unabhängig von der Risikogruppe). Sie ist vor allem bei Prostatakarzinomen indiziert, bei denen mit hoher Wahrscheinlichkeit eine R0-Resektion erreicht werden kann.

Eine prospektiv randomisierte Studie bei Männern mit klinisch lokal begrenztem Tumor (T1b–T2 N0 M0), einem PSA-Wert unter 50 ng/ml und einer Lebenserwartung von mindestens zehn Jahren hat erhebliche Vorteile der radikalen Prostatektomie gezeigt. Gegenüber „Watchful Waiting“ senkt der Eingriff signifikant [18,19]:

• die Häufigkeit einer Progression der Erkrankung
• das Risiko von Fernmetastasen
• die prostatakarzinomspezifische Mortalität
• die Gesamtmortalität

Neben der kompletten Exstirpation der Prostata mit tumorfreiem Resektionsrand sind ein Erhalt der Harnkontinenz und bei tumorchirurgisch geeigneten Patienten der Erhalt der Erektionsfähigkeit anzustreben.

Perkutane Strahlentherapie

Die perkutane Dosis-eskalierte Bestrahlung ist eine primäre Therapieoption beim lokal begrenzten Prostatakarzinom aller Risikogruppen. Sie soll als intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) bei Verwendung von bildgeführten Techniken (IGRT) erfolgen. Die Leitlinie empfiehlt eine standardfraktionierte Bestrahlung mit circa 74 bis 80 Gy. Unter bestimmten Umständen kann auch eine hypofraktionierte Strahlentherapie durchgeführt werden.

Eine Empfehlung zur Bestrahlung der pelvinen Lymphabflusswege beim lokal begrenzten Prostatakarzinom mit hohem Risikoprofil oder beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom wird vom Leitlinien-Team aufgrund der derzeit unklaren Datenlage nicht ausgesprochen. Bei niedrigem Risiko ist sie nicht indiziert.

LDR-Brachytherapie

Für einige Patienten mit lokal begrenztem, nicht metastasiertem Prostatakarzinom mit niedrigem Risiko nach D‘Amico kann alternativ zur radikalen Prostatektomie und zur perkutanen Strahlentherapie eine Low-Dose-Rate-Brachytherapie (LDR-Brachytherapie oder Seedstherapie) erwogen werden.

Bei lokal begrenztem Prostatakarzinom der mittleren bzw. hohen Risikogruppe kann eine primäre kombinierte perkutane Bestrahlung plus LDR/HDR-Brachytherapie-Boost in Verbindung mit einer Kurzzeit- bzw. Langzeit-Androgendeprivationstherapie (ADT) erfolgen. Eine LDR-Monotherapie ist bei Hochrisikotumoren keine Option.

HDR-Brachytherapie

Die kombinierte HDR-Brachytherapie und perkutane Strahlenbehandlung ist eine primäre Therapieoption beim lokal begrenzten Prostatakarzinom mit mittlerem und hohem Risikoprofil. Bei Tumoren mit niedrigem Risiko soll diese ausschließlich im Rahmen von kontrollierten Studien erfolgen.

Lymphadenektomie

Patienten mit Prostatakarzinom sollen über das Risiko einer Lymphknotenmetastasierung sowie über Vor- und Nachteile einer Lymphadenektomie aufgeklärt werden. Wird sich für eine Lymphadenektomie entschieden, sollte mindestens das Gebiet der Fossa obturatoria sowie medial der Arteria iliaca externa berücksichtigt werden (Standard-Lymphadenektomie).

Fokale Therapien

Bei der fokalen Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms wird minimal-invasiv nur ein Teil der Prostata behandelt. Diese Form der Behandlung kann Patienten mit einem unilateralen, lokal begrenzten Prostatakarzinom niedrigen Risikos angeboten werden, wenn diese sowohl die Standardtherapien als auch eine Active Surveillance ablehnen und die folgenden Voraussetzungen erfüllen:

• Gleason Score 6
• PSA <10 ng/ml
• unauffälliger Tastbefund
• maximal 50% positive Stanzen nur auf einer Seite in der systematischen Biopsie
• Diagnose durch mpMRT, Fusionsbiopsie und systematische Biopsie

Für die Behandlung des unbehandelten, lokalisierten Niedrig-Risiko-Prostatakarzinoms ist die vaskulärgezielte photodynamische Therapie (VTP) mit Padeliporfin die einzige von der EMA zugelassene Therapiemethode.

Therapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms

Radikale Prostatektomie

Die radikale Prostatektomie ist eine primäre Therapieoption für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom.

Primäre perkutane Strahlentherapie

Die perkutane Strahlentherapie in Kombination mit einer langfristigen hormonablativen Behandlung von mindestens 24, besser 36 Monaten kann ebenso als primäre Therapie bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom angewandt werden.

HDR-Brachytherapie

Bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom der klinischen Kategorie cT3 ist die HDR-Brachytherapie kombiniert mit perkutaner Bestrahlung eine Therapiemöglichkeit, nicht jedoch bei Tumoren der Kategorie cT4. Für eine zusätzliche hormonablative Therapie gelten die gleichen Kriterien wie bei der alleinigen kombinierten Hormon-Strahlentherapie.

Lymphadenektomie

Der prognostische Nutzen einer Lymphadenektomie ist bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom nicht belegt. Die pelvine Lymphadenektomie liefert jedoch relevante Informationen für die Entscheidung über eine adjuvante Behandlung.

Adjuvante perkutane Strahlentherapie

Die Indikation zur Adjuvanten Strahlentherapie beschränkt sich auf folgende Risikogruppen:

• Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom (pN0) mit hohem Risiko und pT3/pT4+R1 (positiver Schnittrand) + Gleason Score 8–10 (ISUP 4–5)
• Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom (pN0) mit erhöhtem Risiko und pT3/pT4+R0 (negativer Schnittrand) + Gleason Score 8–10 (ISUP 4–5)
• Patienten mit einem lokal begrenztem Prostatakarzinom (pN0) und R1 (multifokal-positiver Schnittrand) + Gleason Score 8–10 + pT2

Während der Aufklärung über die adjuvante Strahlentherapie soll jede der drei Gruppen gleichzeitig über die alternative Option der perkutanen Strahlentherapie bei PSA-Anstieg aus dem definierten Nullbereich informiert werden.

Therapie des lymphknotenpositiven Prostatakarzinoms

Lokale Behandlungsoptionen für Patienten mit histologisch gesicherten Lymphknotenmetastasen sind die operative Intervention oder die Strahlentherapie. Als systemische Behandlung können die sofortige oder die verzögerte hormonablative Therapie zum Einsatz kommen.

Eine Strahlentherapie bei histologisch gesicherten Lymphknotenmetastasen soll in Kombination mit einer hormonablativen Therapie von mindestens zwei, besser drei Jahren Dauer erfolgen.

Nach einer radikalen Prostatektomie kann bei histologisch gesicherten Lymphknotenmetastasen eine adjuvante hormonablative Therapie angeboten werden.

Primäre hormonablative Therapie und Watchful Waiting

Wird sich gegen eine Therapie mit kurativer Intention entschieden, kann zwischen dem Konzept „Watchful Waiting“ mit symptomabhängigen palliativen Maßnahmen oder einer sofortigen hormonablativen Therapie gewählt werden.

Als hormonablative Therapie kommen bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom medikamentöse oder interventionelle Kastrationsverfahren (zum Beispiel bilaterale Orchiektomie, LHRH-Analogon und GnRH-Blocker) oder ein geeignetes Antiandrogen (Bicalutamid) zur Anwendung.

Das Palliativ-Modell anstelle einer kurativen Therapie soll bei Patienten erörtert werden, die eine mutmaßliche Lebenserwartung unter zehn Jahren haben (Palliativ-Konzept).

Therapie des rezidivierten oder metastasierten Prostatakarzinoms

Bei asymptomatischen Patienten, die eine kurativ intendierte Therapie erhalten haben, soll zur Nachsorge das Serum-PSA bestimmt werden. Nach einer radikalen Prostatektomie kennzeichnet ein in mindestens zwei Messungen bestätigter PSA-Wert auf >0,2 ng/ml ein biochemisches Rezidiv, nach alleiniger Strahlentherapie ein PSA-Wert von >2 ng/ml über den postinterventionellen PSA-Nadir.

Bei einem PSA-Rezidiv und günstigen prognostischen Kriterien (PSA-Verdopplungszeit von >12 Monaten, Gleason Score <8 (ISUP <4)) ist das abwartende Verhalten eine Option.

Eine Therapiemöglichkeit nach einer radikalen Prostatektomie bei PSA-Anstieg aus dem Nullbereich in der Kategorie pN0/NX ist die perkutane Salvagestrahlentherapie (SRT) (mind. 66 Gy). Patienten mit hohem Progressionsrisiko (PSA vor SRT >0,7 ng/ml) soll zusätzlich zur perkutanen SRT eine Androgendeprivationstherapie (ADT) oder Bicalutamid angeboten werden.

Die Salvageprostatektomie kann beim PSA-Rezidiv nach primärer perkutaner Strahlentherapie oder Brachytherapie, wenn die PSA-Progression mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht durch eine Metastasierung bedingt ist, erwogen werden. Vorher ist eine bioptische Sicherung anzustreben.

Hormonsensitives, metastasiertes Prostatakarzinom (mHSPC)

Bei metastasierten, hormonsensitiven Prostatakarzinomen (mHSPC) sollen zusätzlich zur Androgendeprivationstherapie (ADT) weitere Therapieoptionen angeboten werden:

• bei Patienten in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1) mit metastasiertem (M1), mHSPC eine Hormontherapie mit Apalutamid oder Enzalutamid
• bei Patienten in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1) mit neu-diagnostiziertem (de novo), metastasierten (M1), hormonsensitiven, high-risk Prostatakarzinom (mHSPC) eine Hormontherapie mit Abirateron (plus Prednison/ Prednisolon)
• bei Patienten in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1) mit metastasiertem (M1), hormonsensitiven, high-volume Prostatakarzinom (mHSPC) eine Chemotherapie mit Docetaxel
• bei Patienten in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1) mit metastasiertem (M1), hormonsensitiven, low-volume Prostatakarzinom (mHSPC) eine Chemotherapie mit Docetaxel

Androgenunabhängiges oder kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC)

Beim kastrationsresistentem Prostatakarzinom ist keine Heilung mehr möglich. Begleitmaßnahmen sollten interdisziplinär besprochen werden.

Nicht metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC)

Patienten mit nicht metastasiertem, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (nmCRPC) und hohem Metastasierungsrisiko (PSA-Verdopplungszeit von <10 Monaten) können zusätzlich zur ADT Apalutamid, Darolutamid oder Enzalutamid erhalten – immer unter Berücksichtigung der mutmaßlichen Lebenserwartung, von potentiell unerwünschten Wirkungen und der Lebensqualität.

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC)

Bei Patienten mit metastasierter, kastrationsresistenter, asymptomatischer oder gering symptomatischer und progredienter Erkrankung kann die Behandlung optional auf Abirateron (in Kombination mit Prednison / Prednisolon), Docetaxel und Enzalutamid umgestellt werden. Diese Möglichkeit ist auch bei symptomatischen Patienten mit progredienter Erkrankung und gutem Allgemeinzustand gegeben – bei Bedarf in Kombination mit einer symptombezogenen und supportiven Behandlung.

Bei reduziertem Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2, Karnofsky-Index < 70) kann zusätzlich eine der folgenden Therapieoptionen angeboten werden:

• Abirateron (in Kombination mit Prednison/Prednisolon)
• Chemotherapie, wenn der reduzierte Allgemeinzustand vor allem auf das metastasierte Prostatakarzinom zurückzuführen ist
• Enzalutamid
• Steroide (Dexamethason, Prednisolon, Prednison)

Therapiesequenz nach Vortherapie mit mindestens einer neuen hormonellen Substanz

Verhält sich der Tumor unter der Therapie mit einer neuen hormonellen Substanz progredient, sollte über einen Wechsel der Therapiestrategie sowie eine Testung auf BRCA 1/2 -Mutationen nachgedacht werden. Wird eine BRCA1/2 Mutation nachgewiesen, ist eine Therapie mit Olaparib zu erwägen.

Therapiesequenzen nach Docetaxel

Patienten mit kastrationsresistenter, progredienter Erkrankung und gutem Allgemeinzustand nach einer Chemotherapie mit Docetaxel soll eine der folgenden Therapieoptionen angeboten werden, bei Bedarf in Kombination mit symptombezogenen und supportiven Maßnahmen:

• Abirateron (in Kombination mit Prednison/Prednisolon)
• Cabazitaxel
• Enzalutamid

Radium-223 kann eine Option bei Patienten mit einem kastrationsresistenten, progredienten Prostatakarzinom mit symptomatischen ossären Metastasen (ohne bekannte viszerale Metastasen) und gutem Allgemeinzustand sein, die mindestens zwei vorausgehende systemische Therapieoptionen in dieser Indikation erhalten hatten oder für die keine andere verfügbare systemische mCRPC-Therapie geeignet ist. Radium-223 soll dabei nicht in Kombination mit Abirateron und Prednison/Prednisolon angewandt werden.

Therapiesequenz nach Androgenrezeptor-gerichteter Behandlung

Bei Patienten mit kastrationsresistenter, progredienter Erkrankung und gutem Allgemeinzustand nach einer Androgenrezeptor-gerichteten Therapie kann eine Sequenztherapie unter Verwendung eines der anderen wirksamen Arzneimittel versucht werden.

Lokale Therapie bei metastasiertem Prostatakarzinom

Als oligometastasiertes Prostatakarzinom wird ein Tumor mit maximal vier in konventioneller Bildgebung (Skelettszintigraphie und CT oder MRT) nachweisbaren Knochenmetastasen ohne extraossäre viszerale Metastasen verstanden. Patienten mit einem neu diagnostizierten, oligometastasierten Prostatakarzinom sollten zusätzlich zur systemischen Therapie eine perkutane Strahlentherapie der Prostata erhalten. Diese kann mit einer erweiterten systemischen Therapie kombiniert werden (ADT simultan, Docetaxel sequenziell).

Die Möglichkeit einer radikalen Prostatektomie sollte in einer interdisziplinären Tumorkonferenz diskutiert werden.

Prognose

Die Prognose beim Prostatakarzinom richtet sich nach dem Erkrankungsstadium. Wird das Karzinom frühzeitig erkannt, das heißt noch vor einer organübergreifenden Ausbreitung oder Metastasenbildung, bestehen gute Heilungsaussichten. In diesem frühen Stadium (I/II) werden etwa zwei Drittel der Tumoren diagnostiziert [5].

Bei einem ins benachbarte Gewebe infiltrierten oder metastasierten Tumor sind die Heilungsaussichten deutlich schlechter. Wie lange ein Patient mit metastasiertem Prostatakrebs überleben kann, hängt wesentlich vom Differenzierungsgrad des Tumors und von der Art der Metastasierung ab. Nicht wenige Männer überleben trotz fortgeschrittenem Prostatakrebs noch viele Jahre [2].

Laut aktuellem Krebsregister lag die absolute 5-Jahres-Überlebensrate nach der Prostatakrebs-Diagnose 2017–18 bei 74%, die 10-Jahres-Überlebensrate bei 58%. Aussagekräftiger ist die relative Überlebensrate, die anhand der altersentsprechenden Allgemeinbevölkerung berechnet wird. Für 2017–18 wird die relative Überlebensrate bei Prostatakarzinom fünf Jahre nach Diagnosestallung mit 89% und 10 Jahre danach mit 88% angegeben [5]. Somit starben etwa neun von zehn Männern mit diagnostiziertem Prostatakrebs nicht an dem Tumor, sondern an einer anderen Ursache.

Prophylaxe

Bislang sind keine Maßnahmen bekannt, die das Auftreten eines Prostatakarzinoms sicher verhindern. Eine Änderung von Lebensstil und Ernährung kann sich aber positiv auswirken – sowohl auf die Tumorentstehung als auch auf den Krankheitsverlauf. So kann beispielsweise regelmäßige körperliche Aktivität nachweislich das Fortschreiten der Krankheit verringern. Deshalb sollen Männer über eine gesunde Lebensweise beraten werden.

Die vier Hauptempfehlungen orientieren sich an der Leitlinie der amerikanischen Krebsgesellschaft (ACS) „Nutrition and physical activity guidelines for cancer prevention“, die folgendes Verhalten empfiehlt [20]:

• Anstreben eines gesunden Körpergewichts
• körperliche Aktivität (mindestens 30 Minuten täglich an mindestens fünf Tagen in der Woche)
• eine gesunde Ernährung mit Schwerpunkt auf pflanzlichen Produkten
• Reduktion des Alkoholkonsums (Männer sollten nicht mehr als zwei alkoholische Drinks pro Tag zu sich nehmen. Ein Drink mit 12 g Alkohol wird definiert als 0,33 Liter 5 %iges Bier oder 4 cl 40%iger Schnaps oder 14 cl 12%iger Wein/Sekt oder 7 cl 20%iger Likör/Aperitif.)

5-alpha-Reduktase-Hemmer

Die Einnahme von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren wie Finasterid und Dutasterid senkt den PSA-Wert. Damit wird die Häufigkeit von nachgewiesenen Prostatakarzinomen und Präneoplasien (High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia [PIN]) reduziert [12–15]. Hinweise zur Auswirkung auf die tumorspezifische Mortalität oder Gesamtmortalität liegen nicht vor.

In Deutschland sind 5-Alpha-Reduktase-Hemmer zur Prävention des Prostatakarzinoms nicht zugelassen [1].

Früherkennung

Das Programm zur Früherkennung von Prostatakrebs, dass Männer ab 45 Jahren einmal jährlich als Leistungen der gesetzlichen Krankenkasse (GKV) in Anspruch nehmen können, wird häufig auch als „Krebsvorsorge“ bezeichnet. Dieser Begriff ist irreführend. Hiermit wird ein Prostatakarzinom zwar frühzeitig detektiert, Prostatakrebs verhindern kann das Screening aber nicht.